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案例范本
2型糖尿病患者的血清脂蛋白(a)和糖尿病肾病的独立相关性
添加时间: 2018-10-6 15:35:16 来源: 作者: 点击数:827

 阳江市卫生和计划生育局科技计划项目

申报(任务)书

项目名称:  2型糖尿病患者的血清脂蛋白(a)和糖尿病肾病的独立相关性

                                          

随机选取我院20176-201962002型糖尿病患者,根据血清Lp(a)水平划分为四组,基于全部样本血清Lpa)含量递增分布的第30%60%90%作为临界点,分别对其与糖尿病并发肾病的关联性进行单因素逻辑回归分析,分别得出粗OR值及95%CI,然后通过多因素逻辑回归分析法,校正年龄、性别、BMI值、血红蛋白 A1c HbA1c)、糖尿病患病时间、饮酒、吸烟、高血压、血脂异常、冠心病和中风等参数的差异进行校正,得出各组的校正OR值及95%CI 通过研究200例糖尿病患者中并发肾病的情况与血清脂蛋白a[Lp(a)]水平,分析得出二者的相关性。

本项目完成后经济效益预测:                        (单位:万元/万美元)

年新增产值

年新增利税

年出口创汇

申请项目基本情况表(三)

    一、立项依据

研究意义

脂蛋白(a)(Lipoprotein(a),Lp(a))是一种复合的分子颗粒,由低密度脂蛋白(LDL)分子和载脂蛋白aApoA)组成[1]。血清Lp(a)的水平在每个个体内保持高度稳定,并且具有家族遗传的性质,但是在不同个体及不同种族之间的差异较大[2]Lp(a)的升高是导致冠心病和中风的重要因素,并且与糖尿病肾病的病变有着密切的关系[3]。糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病常见的微血管并发症,常伴有脂代谢紊乱,是糖尿病患者主要的死亡原因之一[4]。然而,Lp(a)与糖尿病患者微血管病变的关系至今仍不清楚。目前,大量相关研究报道,但结果之间存在着矛盾,有研究发现,糖尿病肾病患者的Lp(a)存在明显升高的现象[5,6,7];同时也有另一些研究显示,并没有在糖尿病肾病和Lp(a)的水平升高并无相关性[8, 9, 10]。基于此,本研究为了解决这一矛盾,对200名糖尿病患者的Lp(a)水平进行分析,探讨其在糖尿病肾病发展中的作用。

研究现状

DN病变已成为尿毒症的重要危险因素[2]DN的病理学特点为肾小球基底膜增厚和肾小球系膜区为主的细胞外基质积聚,导致弥漫性或结节性肾小球硬化。特别是DM一旦肾脏累及出现持续性蛋白尿,则肾脏病变往往是不可逆转的,最终在较短时间内进入终末期,肾功能衰竭(ESRD)DM患者长期的高血糖状态和胰岛素抵抗对脂质代谢有重要影响,高脂血症可使血管内皮细胞受损,血小板聚集,同时还可以使纤溶蛋白酶活性下降,血栓更易形成,心脑血管并发症更易发生。同时也大大增加了高血压的发生率,血压水平较高常是肾病进展的标志。血清脂蛋白(a)是心脑血管疾病的重要危险因素,也是许多疾病预后的良好预测因子。LP(a)是糖尿病患者冠状动脉硬化的危险因素[3]

糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病,其并发症严重影响患者的生活质量。糖尿病肾病是最为常见的糖尿病并发症,也是糖尿病患者主要死亡原因之一。Lp(a)由富含LDHApoB100通过二硫键与ApoA连接而成,与LDL受体结合并阻碍LDL摄取,减低LDL消除,具有抗纤溶及参与脂代谢的特性。Lp(a)的水平和糖尿病患者的肾病病变的关系密切相关。然而,目前针对Lp(a)与糖尿病患者微血管病变的关系研究存在着矛盾[5,6,7,8,9,10]

国外研究表明,有近40%的终末期肾病患者为DM患者[11],2DM是终末期肾病的主要原因之一,国内2DM发展为DN的发生率为0.9%~36%12]。高脂血症可增加尿蛋白的排出,其机制可能为:血脂可改变肾小球基底膜的磷酸脂成分或引起基底膜的葡萄糖胺糖化,增加肾小球基底膜的通透性;通过抗纤溶活性及影响前列腺素代谢,改变肾小球的超滤能力及血管阻力,使肾小球呈高滤过状态,尿蛋白排出增加;LDLC与肾小球内膜下基质结合,发生氧化修饰及被巨噬细胞吞噬,引起泡沫细胞的形成,脂质沉积[13]。其次MilionisH等认为由于肾小球对白蛋白滤过,导致血清白蛋白水平下降,从而诱导肝脏合成蛋白增加,故而血清Lp(a)水平也相应增加[14]。当然,升高的脂类可直接导致肾小球硬化,进一步损伤肾脏功能,此外明显增高的TG还可与葡萄糖竞争进入细胞内,造成胰岛素抵抗,减弱胰岛素作用[15]。

需要解决的关键问题

1.        测定糖尿病患者的血清Lp(a),对伴有肾病并发症与否做相关性分析,并且排除年龄、性别、BMI值、血红素A1c、糖尿病患病时间、饮酒、吸烟、高血压、血脂异常、冠心病和中风等潜在的影响因素。

2.        证明病人的年龄、性别、体质指数、血红素A1c、糖尿病患病时间、饮酒、吸烟、高血压、血脂异常、冠心病和中风等均不影响糖尿病患者并发肾病的可能。验证血清Lp(a)水平是其糖尿病患者并发肾病的独立影响因素。

参考文献

[1]American Diabetes AssociationDiabetic Nephropathy Diabetes Care,2002,25(supp11)S85

[2]闫素英,张莲静.糖尿病性肾病早期诊断的研究[J].中华肾脏病杂志,19928(4)209

[3]Trenkwalder E,Gruber A,Konig P,et alIncreased plasma concentration of LDLunbound apo(a) in patients with endstage diseaseJ].Kidney Int19975216851692

[4]Millionis H,Elisaf M,Tselepis A,et alApolipoprotein (a) phenotypes and lipoprotein (a) concentrations in patients with renal failureJ].Am J Kindey Dis19993311001106

Kelly DEwilliamskvPrice Jcet alPlasma fatty acidsadiposityand variance of skeletal muscle insulin resistance in type 2 diabetes mellitusJ].Clin Endocrinol Metab,2001,86(11)5412

[5] 菅广敏,贾玫a)血清脂蛋白(a)水平及LPA基因SNPrs3798220与冠心病的相关性研究. [J]. 标记免疫分析与临床,2014,06:285-390.

[6] Toro, R., Segura, E., Nuñez-Cortes, J. M., Pedro-Botet, J. C., Quezada-Feijoo,M., & Mangas, A. Relationship between lipoprotein(a) and micro/macro complications in type 2 diabetes mellitus: A forgotten target. Journal of Geriatric Cardiology, 2015, 12, 93–99.

[7] 温志刚, 雷闽湘. 糖尿病肾病高 LP (a) 血症的临床分析[J]. 中国现代医学杂志, 2000, 10(2): 58-58.

[8] Haffner, S. M.,Morales, P. A., Gruber,M. K., Hazuda, H. P., & Stern,M. P. Cardiovascular risk factors in non-insulin-dependent diabetic subjects with microalbuminuria. Arteriosclerosis & Thrombosis, 1993, 13, 205–210.

[9] Heesen, B. J., Wolffenbuttel, B. H., Leurs, P. B., Sels, J. P.,Menheere, P. P., Jäckle-Beckers, S. E.,Kruseman, A. C. Lipoprotein(a) levels in relation to diabetic complications in patients with non-insulin-dependent diabetes. European Journal of Clinical Investigation, 1993, 23, 580–584.

[10] Ling, Y., Li, X., Gu, Q., & Gao, X. Circulating ApoE level is independently associated with urinary albumin excretion in type 2 diabetic patients. Internal Medicine, 2011,50, 2961–2966.

[11] 杨敏,李艳波,尹嘉晶,王红杰,王君,田慧. CXCL16与糖尿病肾病关系的研究[J]. 标记免疫分析与临床.2011,11384-388.

[12] 林浩,熊石龙. 2型糖尿病肾病患者血清脂蛋白(a)和超敏C反应蛋白的变化及其相关性分析. 中南医学科学杂志,2013, 07: 375-388.

[13]周新.动脉粥样硬化与生物化学检验[M].湖北:湖北科学技术出版社,1997166168

[14]Trenkwalder E,Gruber A,Konig P,et alIncreased plasma concentration of LDLunbound apo(a) in patients with endstage diseaseJ].Kidney Int19975216851692

[15]Millionis H,Elisaf M,Tselepis A,et alApolipoprotein (a) phenotypes and lipoprotein (a) concentrations in patients with renal failureJ].Am J Kindey Dis19993311001106

申请项目基本情况表(四)

    二、研究开发内容、方法、技术路线

研究内容

   本次研究随机选取我院20176-201962002型糖尿病患者,根据血清Lp(a)水平划分为四组,基于全部样本血清Lpa)含量递增分布的第30%60%90%作为临界点,分别对其与糖尿病并发肾病的关联性进行单因素逻辑回归分析,分别得出粗OR值及95%CI,然后通过多因素逻辑回归分析法,校正年龄、性别、BMI值、血红蛋白 A1c HbA1c)、糖尿病患病时间、饮酒、吸烟、高血压、血脂异常、冠心病和中风等参数的差异进行校正,得出各组的校正OR值及95%CI

    

研究目的

     通过研究200例糖尿病患者中并发肾病的情况与血清脂蛋白a[Lp(a)]水平,分析得出二者的相关性。

研究对象

选取我院20101-201512100例糖尿病患者作为研究对象并填写调查问卷,包括了身体质量指数(BMI,即体重与身高平方的比值)、饮酒、吸烟(每天抽一支香烟以上)等常规情况,同时,统计了糖尿病患病时间、是否高血压、是否使用降压药和抗高血脂类药物的情况,血脂是否异常(标准:血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的值≥1400 mg/l ≥3.62 mmol/l),甘油三酸酯(TG≥1500 mg/l(≥1.69mmol/l),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<400mg/l(<1.03mmol/l)),冠心病和中风等病症情况。血样是早晨空腹收集,血清Lp(a)的检测试剂由北京利德曼公司提供;尿液样本为24小时尿。

测定方法 

所有对象均禁食12h以上,清晨空腹抽血,分离血清,测定血清总胆固醇(Total cholesterolTC)、甘油三酯(TriglycerideTG)、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterolHDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterolLDLC)Lp(a),同时留取24h尿,测定24h尿白蛋白排泄率。TCTGHDLCLDLC,测定采用氧化酶法,试剂盒由北京利德曼生化技术有限公司提供,Lp(a)测定采用单克隆抗体免疫透射比浊法,试剂由上海科华公司提供。在日本日立7080全自动生化分析仪上测定。

糖尿病肾病的评估

根据内生肌酐清除率(Ccr)对参与者分组:80-120 ml/min定义为肾小球滤过正常组;51-70 ml/min为肾小球轻度损害组;50-31 ml/min为肾小球中度损害组;<30 ml/min为肾小球重度损害组;<20 ml/min为肾功能衰竭组;<10 ml/min为终末期肾衰组。糖尿病肾病的定义取Ccr50 ml/min

统计学分析

以患者血清Lp(a)的水平线性分布为基础,取人群的第30%60%90%Lp(a)水平为临界点(≤8081-191192-443≥400 mg/l),将研究对象分为四组。年龄性别、BMI值、HbA1c、饮酒、吸烟、高血压、总胆固醇、LDL-CHDL-CTG、冠心病和中风被选取为先验混杂因素。通过逻辑回归分析得出糖尿病和血清Lp(a)的相关的比值比(ORs)和95%可信区间(CI);利用多因素逻辑回归分析校正先验混杂因素,得出校正后的ORs95%CI。应用Stata/MP 14.0进行统计分析,p≤0.05证明有统计学差异。

申请项目基本情况表(五)

    三、工作基础和条件

 前期我们已经获得的临床数据中,测定70余例2DN患者血脂水平及24h尿白蛋白排泄率(UrinaryalbuminexcretionrateUAER),观察其肾功能损害程度及血脂水平的变化。初步发现血清Lp(a)水平升高与EDN进展有关,提示测定血清Lp(a)的水平可间接反映2型糖尿病的严重程度。在参与调查的患者中,肾病并发症患者占其中的12%。肾病患者的Lp(a)水平明显高于没有并发的患者。

单位具备的科研团队,设备,组织管理等,医院病人数量,实验时条件等

建议参照以前同事的申报书写作.

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