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基础医学
染色体过客复合物在细胞分裂中的作用
添加时间: 2017-10-16 15:04:23 来源: 作者: 点击数:2744

染色体过客复合物在细胞分裂中的作用

赵雷12  滕璨12  石云1,2  张长全1,2  林戈123

1中南大学生殖与干细胞工程研究所,湖南长沙,4100782 卫生部人类干细胞与生殖工程重点实验室,湖南长沙,4100783 人类干细胞国家工程研究中心,湖南长沙,410078[1]

摘要:  细胞分裂是细胞生命活动中结构和生理功能都发生重大变化的过程。在这个过程中,细胞内活性分子通过一系列精确的分子调控机制发挥作用。其中调控细胞分裂过程的一个重要组分就是染色体过客复合物(Chromosomal passenger complex, CPC)。它在细胞分裂的不同时期能够定位到细胞不同部位发挥相应功能。该文主要介绍了染色体过客复合物的结构组成,及其在纺锤体形成、动粒微管的附着、染色体分离、有丝分裂检测点的控制、胞质分离等过程中的定位和功能。

关键词:  染色体过客复合物;细胞分裂;纺锤体;染色体

The role of chromosomal passenger complex in cell division

ZHAO Lei1,2, TENG Can1,2, SHI Yun1,2, ZHANG Chang-quani1,2, LIN Ge1,2,3

(1 Institute of Reproductive & Stem Cell Engineering, Central South University, Changsha, 410078, China; 2 Key Laboratory of Stem Cells and Reproductive Engineering, Ministry of Health, Changsha 410078, China; 3 National Engineering and Research Center of Human Stem Cell, Changsha 410078, China)

Abstract    Cell division is a process in which cell structure and physiological functions are significantly changed. In this process, intracellular active molecules play a role through a series of precise molecular regulatory mechanisms. One of the important components of regulating the cell division process is the chromosomal passenger complex (CPC). It can be located at different parts of the cell to perform the corresponding function in different stages of cell division. This paper mainly introduces the structural composition of CPC and its localization and function in the process of spindle formation, kinetochore–microtubule attachments, chromosome segregation, control of mitotic checkpoint, cytoplasmic separation.

Key words:   Chromosomal passenger complex(CPC); Cell division; Spindle; Chromosome

在细胞分裂过程中,细胞内微环境在短时间内发生急剧改变,涉及到微管组装,大量信号通路的沉默和激活,蛋白降解等,最后完成细胞分裂,复制的染色体组均等地分配到两个细胞中,变成两个子代细胞。这一过程的顺利进行有赖于细胞内一系列精确的调控,其中最早发现的重要调控因子之一就是细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase, CDK)[1]CDK是启动细胞分裂程序的关键因子,但是,仅仅靠CDK这个总开关还不够,细胞分裂程序一旦启动,还需要更多时空特异性的调控方式,而染色体过客复合物(Chromosomal passenger complex, CPC)的发现为这一领域的理论增添了新的一页。本文在简要介绍CPC结构组成的基础上,重点综述了有关其在有丝分裂及减数分裂各个关键生物学事件中的功能研究,以期为细胞周期调控机制的深入研究提供理论基础。

1         CPC的结构及其相关蛋白

现有研究发现CPC具有进化保守的特点,由四种核心蛋白组成,即酶核心蛋白Aurora B,以及三个非酶亚单位内层着丝粒蛋白(inner centromere protein, INCENP)、存活蛋白(Survivin) Borealin蛋白[2]。其中Aurora BCPC的关键蛋白,属丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。其余蛋白辅助其在细胞分裂周期不同阶段定位到相关部位,发挥不同功能[3]

CPC中,BorealinSurvivin INCENP的氨基端结合,有助于其定位于着丝粒,而Aurora B则结合到INCENP的羧基端结构框。INCENP的氨基端和羧基端区域之间是一大段非结构区域,包含异染色质蛋白(heterochromatin protein 1HP1)结合区,潜在的Cdk1磷酸化位点和特征性的卷曲螺旋结构区[4-6]Aurora家族还包括Aurora AAurora C[7]Aurora A主要定位于纺锤体,着丝粒和中间体,而Aurora B出现在染色体臂,内层着丝粒,中部纺锤体和中间体[8, 9]Aurora C的定位和功能与Aurora B非常相似,但是主要表达于生殖细胞和桑椹胚[10, 11]Aurora AAurora B在有丝分裂过程中的不同定位受到不同的调控。Aurora A通过与Ajuba蛋白相互作用定位于着丝粒,而与有丝分裂纺锤体的作用依赖于与TPX2 (targeting protein for Xenopus kinesin-like protein2) 的结合[12]Aurora B的定位受与其相互作用的INCENP介导,INCENP结合HP1定位于染色体臂,而着丝粒定位需要与SurvivinBorealin 结合[13]。有趣的是,仅G198N的点突变即可使Aurora A改变其TPX2结合的倾向而更易与INCENP结合,从而补偿Aurora B在染色体排列和检测点的功能[5, 14]。这表明Aurora AAurora B 作用底物的特异性主要与这些激酶的特异性定位相关。Survivin作为CPC成分之一可在着丝粒等多处定位,其移动性受到蛋白质泛素化调节,是对纺锤体中部张力敏感的动态信息物,在细胞分裂和凋亡过程中具有重要作用[15]BorealinG2/M期表达逐渐增加,其分子内106位苏氨酸是CDK1磷酸化部位,165位丝氨酸是Aurora B磷酸化部位,其羧基端区被结合则 CPC 定位到着丝粒(Centromere ),  氨基端区与 INCENPSurvivin结合则有助于CPC定位到纺锤体中区(Spindle midzone)和中间体(Midbody)[4, 16]。研究发现,SurvivinBorealin都结合于INCENPN端第58位氨基酸形成三联亚复合物,CPC的着丝粒定位主要依靠功能性三联亚复合物中 Borealin 直接结合在着丝粒DNA[17]。另外,CPC 还可以将分裂期着丝粒相关驱动蛋白(Mitotic centromere-associated kinesinMCAK)、校正蛋白(Checkpoint protein)等募集到内层着丝粒及动粒发挥作用[18]

CPC中四种蛋白相互作用维持稳定的结构,无论在真菌、果蝇、蠕虫、青蛙还是哺乳动物中,敲减或者消除其中任何一个成员的作用,或者化学抑制Aurora B的作用都可以表现出相似的表型[19]CPC功能障碍会导致错误的动粒微管附着,染色体聚集和分离错误,有丝分裂检测点功能受损,形成异型纺锤体。甚至引起胞质分裂失败,从而出现四倍体或者细胞衰老死亡[20]

2         CPC调节细胞有丝分裂的过程

当细胞在Cyclin B-CDK1激活作用下启动有丝分裂过程后,CPC随即开始发挥作用,调节细胞分裂过程中的各个关键节点,保证细胞分裂过程中染色体的稳定性。在这个过程中,CPC动态定位的特征是其发挥相应功能的有利保证。

2.1         CPC在间期的作用

Aurora BINCENP首先在S期末出现在着丝粒周围和近核区域。直到G2期末,Aurora B才更广泛地定位于染色体[21, 22]。在G2期的着丝粒周围区域已经可以观察到Aurora BSurvivin的共定位,而Borealin在间期细胞的准确定位还没有研究报道[23]Aurora B在着丝粒周围出现的同时伴随着这些区域组蛋白H3丝氨酸10H3-S10)的磷酸化,表明Aurora BS期末已经被激活。尽管对Aurora B在细胞间期的功能还不十分清楚,但是,研究发现在细胞间期对其短暂抑制会增加细胞后期分离错误的概率,这表明在有丝分裂前Aurora B可能对动粒形成或功能的发挥起作用[22, 24]

2.2         CPC在前中期和中期的作用

2.2.1     参与染色质凝集成染色体

染色质凝集成染色体的过程与 Aurora B磷酸化组蛋白及凝集蛋白有关。对果蝇的研究发现 Aurora B可使核小体组蛋白H3磷酸化,并使凝集蛋白磷酸化从而结合到染色体,使染色体凝集;在人类细胞, Aurora B可以磷酸化组蛋白H3中第10位丝氨酸、DNA拓朴异构体酶以及染色质重塑因子ISWI,还促使异染色质蛋白HP1与异染色质分离,而通过抑制Aurora B的活性即可阻止HP1与异染色质分离, 从而影响染色体的形成;另外,细胞分裂时,大多数HP1与异染色质呈分离状态。如抑制组蛋白第10位丝氨酸的磷酸化,则HP1 在整个分裂期均与染色体保持结合状态[25-27]。故可以推测,Aurora BH3的磷酸化可使 HP1 或其他蛋白与异染色质分离, 从而促进染色体形成。而Aurora B磷酸化凝集蛋白又能进一步使染色体保持凝集状态。

2.2.2     控制姐妹染色单体连接、分离

在早前期,CPC定位于染色体臂,可能有助于姐妹染色体分离。CPCCDK1共同作用磷酸化粘连稳定蛋白Sororin,导致Sororin从粘连亚基姐妹染色单体粘连蛋白(Pds5)分离,Wapl介导的乙酰化粘合素从染色体臂释放从而失去粘连作用。此外,组蛋白 H3 的苏氨酸激酶 Haspin 也与粘连蛋白的稳定有关,它与粘连蛋白共同定位于内层着丝粒位置,其缺失会破坏粘连蛋白与姐妹染色单体的连接,过度表达可阻止粘连蛋白释放、稳定染色单体间连接,  对粘连蛋白起到稳定保护作用[28]

2.2.3     促进分裂纺锤体形成

纺锤体的形成除了需要中心体、染色质本身结构外,还需要 Aurora B的参与[3]。微管正确附着到染色体动粒是纺锤体形成过程中的关键一步。此过程须有动粒成分Ndc80Dam1 复合物及MCAK的参与。Ndc80复合物(由Ndc80Nuf2Spc24Spc25亚单位组成)与 Mis12复合物及 KNL-1蛋白共同形成KMN网,其中KNL-1Ndc80具有结合微管的活性[29]Aurora B可以通过磷酸化微管与动粒的附着成分, 控制动粒与微管间的附着状态。通过磷酸化Ndc80,可以降低 KMN 网对微管的亲和力。当Dam1复合物中的一些亚单位被Aurora B磷酸化后,既能够影响其与 Ndc80 的相互作用,又能够造成其在动粒上的错误定位,从而降低微管与动粒间的结合力[29]。此外,Aurora B可通过磷酸化癌蛋白18(Oncoprotein 18, Op18) 使其失去微管解聚能力,从而稳定微管与动粒间的连接[30]。另外,有研究发现染色质诱导纺锤体形成还依赖CPCAurora B对微管解聚蛋白(Microtubule-depolymerizing proteins)的磷酸化调节。Aurora B可以选择性地在不同空间、时相对MCAK分子中多部位不同氨基酸进行磷酸化,如Aurora BMCAK 95位苏氨酸磷酸化,促进其结合在染色体臂部;而对196位丝氨酸的磷酸化又能使其从染色体臂部脱离;对110位丝氨酸磷酸化有利于其定位到着丝粒上;对95位苏氨酸去磷酸化,又能进一步促进其在着丝粒上的定位[31]。这种调节使MCAK可以适应染色体移动时其在不同时间和空间上的功能需要。

2.2.4     校正连接错误的动粒微管

在早期有丝分裂过程中,复制加倍的染色体必须双向定位于双极纺锤体[32]。即姐妹染色单体的动粒必须与来自不同极的微管连接。但是,当没有校正的时候,动粒微管的错误连接(一对姐妹动粒中只有其中一个结合到微管;两个姐妹动粒被来自于同一极的微管结合;单个动粒同时被来自于两极的微管结合)频繁发生,导致后期染色体分离错误率升高,引起肿瘤或发育畸形等疾病[33]CPC通过特异性地稳定双极结合的动粒微管而使错误结合的动粒微管失稳,促进染色体双向定位[34-37]。动粒微管间不适当的连接不能有效地在姐妹动粒之间产生拉力,而CPC在外层动粒的底物如Dsn1/Mis13KNL1/Blinkin Ndc80/Hec1(都属于KMN信号通路)都在Aurora B激酶的作用范围内,这些底物被磷酸化可降低微管附着的亲和力,从而促使错误附着的微管从动粒上释放出来[29, 38-40]。相反,当姐妹动粒被分别来自于两极的微管附着时,产生的拉力足以使动粒相关的CPC作用底物超出Aurora B激酶的作用范围,免于被磷酸化的结局。紧接着,PP1γ磷酸酶结合KLN1不再被抑制,KMN信号网络去磷酸化,有利于稳定动粒微管双极附着状态[40-42]

细胞分裂中期,空间上的拉力使CPC与其外层动粒上的作用底物分离,使得动粒可以募集PP1γ逐渐使这些底物去磷酸化。至于PP1γ是否还参与动粒对Astrin, SKAPSka复合物的募集还不清楚,可以明确的是这些蛋白被募集到双极动粒有利于维持动粒微管正确附着的稳定性[43, 44]。另外,Aurora B的底物除了KMN网络和Ska复合物之外,还有其他的动粒底物如Plk1EB1结合蛋白mDia3,以及微管解聚酶MCAK等也对动粒微管的联系和染色体双极化起了重要作用,但是这些底物是否与KMN网络的微管结合蛋白相协调以及如何协调都还有待进一步的研究阐明[45-47]

研究还发现,在特定的细胞类型(尤其是非转化细胞)中,Aurora B在非双极化的染色体着丝粒的水平要高于双极化的染色体,这与错误校正水平增加相关[48, 49]。这表明,动粒附着状态不仅影响Aurora B激酶与底物的距离,还影响其在着丝粒的数量。

2.2.5     控制有丝分裂检测点

当错误附着的微管被CPC校正后,会出现未被微管附着的动粒,这一状况会被有丝分裂检测点马上感应到[50]。有丝分裂检测点复合物mitotic checkpoint complexMCC)由Mad2, Mad3/BubR1, Bub3 and Cdc20组成,可以抑制APC/Ccdc20E3连接酶的激活,阻止姐妹染色单体分离[51]。因此,当错误附着的动粒微管出现的时候,通过产生未被附着的动粒,CPC可以间接调节有丝分裂检测点。另一方面,也有证据表明CPC可以直接影响减数分裂检测点,而不依赖于其校正错误附着的动力微管的作用[52, 53]。对裂殖酵母(fission yeast)和非洲爪蟾(X. laevis)的研究表明,Aurora B活性是维持减数分裂检测点阻滞功能所必须的[54, 55]。在诺考达唑(nocodazole)处理过的哺乳动物细胞中,通过siRNA干扰或者小分子抑制剂抑制Aurora B水平,可以明显降低检测点功能[56]

还有研究提出了另一种假设,即在哺乳动物细胞中,CPC可能只是作为有丝分裂检测点的放大器。当只有少数动粒未被附着的时候,CPC可能是延迟后期启动所必须的,因为此时可能只有极少的APC/C的抑制信号——有丝分裂检测点复合物(MCC)被这些未被附着的动粒引出,需要CPC起到放大作用。这样的放大作用在检测点信号减弱的时候显得尤为重要。当Bub1, Hec1 或者 Nuf2被部分敲减或者检测点激酶Mps1被抑制的时候,Aurora B的沉默会表现出更大的效力[20, 57, 58]。有趣的是,当Mps1在动粒聚集的时候,Hec1敲减和Aurora B抑制诱导的检测点沉默又会被激活[57]。与此一致的是,在有丝分裂启动的时候,Aurora BMps1的动粒定位和激活是必须的,同时Mad2在此过程中起到动粒招募的作用。这表明Aurora B>Hec1>Mps1>Mad2网络在细胞进入有丝分裂时能迅速建立有丝分裂检测点[59]。此外,Aurora B>ATM>Bub1通路也能激活有丝分裂检测点。ATM激酶在有丝分裂过程中被Aurora B 磷酸化而激活,继而导致Bub1发生ATM依赖的磷酸化。ATM的缺失突变或者Bub1的过表达以至于不能被ATM显著磷酸化,都会破坏有丝分裂检测点功能[60]。另外,Aurora B 还可能在有丝分裂检测点信号通路下游起作用,维持APC/C抑制信号[61]。总之,CPC不仅可以通过使微管失稳产生未被附着的动粒间接调控有丝分裂检测点,还参与对其直接控制。而后者可能放大未被附着动粒产生的信号,从而保证当仅有少量动粒未被附着时仍可激活检测点功能。

2.3         CPC在后末期的作用

当所有染色体都双向定位并稳定附着到纺锤体时,有丝分裂检测点沉默,APC/Ccdc20依赖的SecurinCyclin B的降解促进细胞进入后期[62]。在人类细胞,检测点沉默与Aurora B的动粒底物Zwint-1的去磷酸化有关,Zwint-1的去磷酸化会促进RZZROD, ZW10, Zwilch)复合物和检测点蛋白Mad2BubR1极化[63]。有丝分裂检测点沉默后,CPC通过促进胞质分裂和调节剪切检查点(abscission checkpoint)继续参与细胞分裂的精确调节。至此,CPC完成从染色体定位到纺锤体中部再到中间体的一个动态定位过程。

2.3.1     中心纺锤体的装配

细胞分裂后期,向两极分离的染色体之间形成反向平行的微管束构成中心纺锤体。中心纺锤体控制细胞分裂沟的位置,调节胞质分裂及最后的胞膜分离[64]。为了形成合适的中心纺锤体,CPC需要转移到纺锤体中部定位。在哺乳动物细胞中,这一过程受驱动蛋白MKLP2/KIF20A调节,反过来,MKLP2定位到纺锤体中部微管端又依赖于CPC[65]Aurora B 可能通过加强纺锤体中部微管稳定性控制其极化[66]。这一过程依赖于中心纺锤体蛋白复合物(由驱动蛋白MKLP1/KIF23Rho家族GTPase活性蛋白MgcRacGAP/RACGAP1组成的异四聚体)微管结合活性的加强,而中心纺锤体蛋白结合微管的过程受Aurora B 依赖的MKLP1的磷酸化调节[67]

2.3.2     分裂沟的调节

CPC促进赤道板皮质区分裂沟的形成,同时,抑制两极皮质区的内陷。这一过程同样通过CPC调节的中心纺锤体蛋白复合物介导完成[68]。中心纺锤体蛋白控制RhoGEF ECT2的定位,通过MgcRacGAP的磷酸化作用,具有Aurora B诱导的RhoGAP活性。胞质分裂时,适当的RhoA活性对肌动球蛋白的组装和收缩环的内陷及胞质分离都是必须的[69]。此外,还有研究表明,Aurora B还可能分别通过磷酸化肌球蛋白调节轻链(MRLC-2)和FHOD-1调节肌球蛋白活性和肌动蛋白的聚合对分裂沟形成起作用[70, 71]

2.3.3     后期染色体浓缩的调节

细胞分裂后期CPC定位到纺锤体中部时,它不仅调节中心纺锤体形成和分裂沟内陷,还能促进分离染色体臂进一步浓缩[72]。这有助于分离的染色体臂快速远离细胞赤道板部,从而避免胞质分裂沟的形成对其造成损伤。在芽殖酵母,这一染色体浓缩过程由组蛋白H310位丝氨酸磷酸化所介导,而在裂殖酵母和人类细胞,这一过程受Aurora B依赖的磷酸化和凝缩蛋白I(Cnd2/Cap-H)的控制[73, 74]

2.3.4     剪切检查点(abscission checkpoint的调节

细胞分离时需经历一个称之为剪切(abscission)的过程才能完全分开细胞。在这一过程完成之前,剪切检查点abscission checkpoint)可防止染色体在陷入剪切位点,而非完全转移到新细胞中时,发生细胞分离[75]。在大约5%的分裂中染色体会陷在剪切位点,从而导致DNA损伤。当核孔装配错误或者染色体桥形成时,剪切检查点就会被激活,迟滞细胞分裂的进行[76]。剪切检查点的功能受Aurora B调节。在对酵母的研究中发现,Aurora B的下游作用靶点是两个anillin-like蛋白Boi 1Boi 2,而在哺乳动物细胞剪切检查点中,Aurora B的作用机制还不清楚[77]。有研究发现,剪切延迟与actin patchesAurora B依赖的MKLP1磷酸化相关,但是尚不确定actin patches的形成是否与Aurora B的直接刺激有关[75]。另外,研究表明,ESCRT-III亚基Charged Multivesicular Body Protein 4C (CHMP4C)Aurora B的作用底物之一。CHMP4C的缺失会干扰剪切检查点的功能,而通过体外重新加入不能被Aurora B磷酸化的突变型CHMP4C也不能补偿这一缺陷[78]。这表明CHMP4C Aurora B介导的剪切检查点的重要调节因子。在没有染色体桥出现的细胞中,化学抑制Aurora B会加速剪切过程,且只有当Aurora B的活性低于某一阈值时剪切才会发生[75]。总之,根据现有研究线索来看,Aurora B在调节剪切检查点的过程中起到关键作用。

3         CPC在细胞减数分裂过程中的作用

减数分裂是一种特殊的有丝分裂。在秀丽线虫(C. elegans)中,通过siRNA干扰CPC组分的方式,科学家首次揭示了CPC在减数分裂过程中的功能[79, 80]。在减数分裂细胞中,通过化学抑制Aurora激酶的作用也产生了与在体细胞相似的表型,如染色体浓缩障碍、中期染色体排列不规则、纺锤体装配障碍以及纺锤体检测点信号功能障碍[81, 82]

与有丝分裂不同的是,从第一次减数分裂到第二次减数分裂中期,姐妹染色单体之间着丝粒始终保持紧密连接,直到第二次减数分裂中期向后期转变过程中,姐妹染色单体之间着丝粒才开始分离。在这个过程中,CPC对姐妹染色单体之间着丝粒的连接和分离起着关键作用。有研究表明,果蝇(D. melanogaster) Incenp突变会导致减数分裂过程中MEI­S332/Shugoshin失去调节,使得姐妹染色单体在第一次减数分裂过程中过早地分离[83]。在对酵母的研究中发现,Aurora/Ipl1不仅对Sgo1的定位必不可少,还对第一次减数分裂后期至第二次减数分裂中期过程中PP2A 亚基Rts1的着丝粒定位至关重要,从而促进着丝粒连接的去磷酸化作用,使其免受分离酶的作用[84]CPC复合物在有丝分裂和减数分裂中定位的不同似乎印证了这一点。在减数第一次分裂前中期和中期,INCENPAurora­B 都在着丝粒位置累积,但是,在第一次减数分裂早后期,CPC复合物并没有像在有丝分裂中一样转移到中部纺锤体微管区,而是继续定位于染色体的着丝粒位置(这可能与维持染色体着丝粒连接稳定相关),直到后期末它又开始重新定位于染色体臂部,并在纺锤体中部积累[83, 85]。在减数第二次分裂中期到后期的过程中,CPC复合物又像在有丝分裂中一样转移到中部纺锤体微管区[85]

近年来,对CPC在哺乳动物生殖细胞减数分裂过程中的作用也有不少文献报道[86-90]。有研究做了小鼠卵母细胞成熟过程中Aurora家族三种同源蛋白的表达和定位。研究发现,Aurora A表达最丰富且在两次减数分裂中都定位于纺锤体极,而Aurora B的表达主要集中于动粒位置,生殖细胞特异性的Aurora C则在整个染色体上都有表达[91]。用Aurora激酶抑制因子ZM447439处理卵母细胞会导致染色体排列异常,影响减数分裂过程。随后仅过表达Aurora B即能校正染色体排列异常,这表明Aurora B对小鼠卵母细胞减数分裂过程中染色体动力学的调节起主要作用[91]。还有研究报道,通过INCENP的敲减或者Aurora BAurora C的抑制,均会导致在染色体排列好之前提前激活后期促进复合物(APC),卵母细胞胞质分裂失败,不能排除第一极体。而过表达这两种激酶却出现了不同的表型,Aurora C的过表达主要影响胞质分裂,Aurora B的过表达则倾向于抑制APC的活性,阻碍染色体交叉的分离,导致卵母细胞阻滞[86]。在人类精子中,AURKC突变会导致精子多倍体以及多尾精子的出现,而在女性,同样的突变却不影响其生育能力。这表明,在女性卵母细胞的减数分裂过程中,Aurora B可能作为Aurora C功能的替代因子发挥了作用[86]。所以,总的来看,不论是在小鼠还是在人类,Aurora BAurora C可能有部分功能重叠,但是仍还有部分功能是各自特有的。

4         结语

总的来说,CPC作为继Cyclin B-CDK1发现以来对细胞周期影响最大的调控分子,其在细胞有丝分裂过程中的调控作用得到了科学家的充分重视,并且有了大量令人欣喜的成果。而近年来对于CPC在细胞减数分裂过程中作用的研究虽然有了较大的进展,但是尚有许多具体机制有待于进一步研究阐明,尤其是其对于人类卵母细胞减数分裂的影响还少有研究报道,而这对于加深对人类卵母细胞发育成熟过程以及非整倍体产生机制的理解具有重要意义。期待在前人探索的基础上,有更多的研究在此领域做出贡献。

              

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*基金项目:国家自然科学基金(81471510

作者简介:赵雷(1991-),男,硕士研究生,主要研究方向:卵母细胞体外成熟、胚胎植入前早期发育,E-mailleizhao1229@163.com

通讯作者:林戈,男,博士生导师,教授,主要研究方向:胚胎植入前早期发育、人类辅助生殖技术,E-maillinggf@hotmail.com

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