济宁市医药卫生科技项目申报书
项目名称： 复方玄驹胶囊联合十一酸睾酮治疗特发性少弱精症疗效
三、立项依据
1. 项目的国内外现状及发展趋势，并附主要参考文献
国内外现状
一、文献查阅
（一）十一酸睾酮相关研究
1、宋博《小剂量十一酸睾酮治疗弱精子症41例报告》
结论：十一酸睾酮可以引起精 子密度下降，精子活动度增加，值得临床采用。
2、黄宇烽《他莫西芬-十一酸睾酮联合治疗严重少(弱)精子症、分泌型无精子症》
结论：他莫西芬-十一酸睾酮联合应用，能提高精子数量，可以采用他莫西芬-十一酸睾酮联合治疗精子发生障碍。
3、李欣《他莫西芬联合十一酸睾酮治疗特发性少精及弱精子症的临床观察》
结论：他莫西芬与十一酸睾酮联合应用能够显著提高特发性少弱精症患者精液主要参数，改善生殖激素水平。
（二）复方玄驹胶囊单用
1、李广裕《复方玄驹胶囊与左卡尼汀治疗特发性少弱精症疗效比较》
结论: 复方玄驹胶囊、左卡尼汀在治疗轻度、中度特发性少弱精症中均可提高 A级精子、( A +B) 级精子，但复方玄驹胶囊在提高精液量，精子密度方面优于左卡尼汀治疗，在重度特发性少弱精症中，两者均可提高 A 级精子，复方玄驹胶囊还可以增加精液量，但两者对精子密度、B + C 级精子则无明显提高。
2、高江原《复方玄驹胶囊用于提高精液质量83例》
结论：应用复方玄驹胶囊治疗少弱精子症，对提高精子总数、A、B级精子总数、精子密度效果显著，具有一定的临床应用价值。
3、张运涛《复方玄驹胶囊对少精子症患者的疗效观察》
结论：复方玄驹胶囊能够提高精子密度、活力及活率，降低精子畸形率和精子头部畸形率，且效果优于中药传统复方五子衍宗丸。
（三）复方玄驹胶囊联合其它药物
1、段晓明《复方玄驹胶囊加五子衍宗丸治疗少、弱精子症的临床研究》
结论：应用复方玄驹胶囊加五子衍宗丸能显著改善少、弱精子症患者的精液质量，提高血清睾酮水平，是治疗男性不育症的一种有效的方法。
2、王界宇《复方玄驹胶囊联合左卡尼汀口服液治疗少弱精子症临床分析》
结论：复方玄驹胶囊联合左卡尼丁口服液能显著改善少、弱精子症患者的精液质量，提高血清睾酮水平。
3、张朝德《复方玄驹胶囊联合左卡尼汀口服液治疗少弱精子症30例临床观察》
结论：复方玄驹胶囊联合左卡尼汀口服液可明显改善少弱精子症不育患者的精液质量，提高临床疗效。
4、孟庆杰《复方玄驹胶囊联合锌硒宝片对少弱畸形精子症患者精子质量的影响》
结果：配伍用药6周后，精子畸形率与治疗前比较有轻微改善，而治疗12周与治疗前及治疗6周后相比，则有明显改善，说明降畸治疗是一个非常缓慢的过程，与精子生成周期有一定相关性，短期治疗临床意义不明显。
5、应雪琴《电针配合复方玄驹胶囊治疗少、弱精子男性不育症的临床研究》
结论：电针配合复方玄驹胶囊治疗少、弱精子男性不育症能改善男性不育症患者的精液质量，对提高精子密度和精子活动率效果显著。
6、唐喜《复方玄驹胶囊联合左旋精氨酸治疗少弱精症60例的临床观察》
结论：复方玄驹胶囊联合L-精氨酸能更好地治疗少弱精症，提高妊娠率。
7、李厚龙《复方玄驹胶囊与维生素Ｅ、Ｃ并用治疗少弱精症102例临床观察》
结论：采用复方玄驹胶囊与维生素Ｅ、Ｃ合用治疗男性少弱精子症，疗效满意。
8、李福宏《益肾灵颗粒联合复方玄驹胶囊治疗少弱精子症的临床观察》
结论：益肾灵颗粒联合复方玄驹胶囊治疗少弱精子症疗效较好。
二、文献分析
复方玄驹胶囊是由玄驹、淫羊藿、蛇床子和枸杞子等中药配伍而成，具有温肾、壮阳、益精作用。其中玄驹含有多种氨基酸、微量元素和辅酶以及丰富的维生素，具有补肾益精作用。淫羊藿、枸杞子、蛇床子等是常用的补肾壮阳之品，淫羊藿的药理分析表明它具有雄激素样作用，能使动物性器官的质量增加，精液分泌增加，可增强生精功能，研究发现淫羊藿总黄酮可增强下丘脑和垂体内分泌细胞的功能，促进精子的形成。枸杞子提取物对生殖系统具有良好的保护作用，能促进睾丸生殖细胞正常发育。蛇床子素能明显提高去势大鼠血清中睾酮、卵泡刺激素、黄体生成素的含量。以上居多文献临床研究都表明，少弱精子症患者服用复方玄驹胶囊，其精液量、精子密度、a级精子和(a+b)级精子比例及精子活率均显著升高，在改善少弱精子症患者精液质量方面具有良好疗效。
有研究证明在男性生殖道中，过量活性氧存在则可导致细胞氧化应激损伤，使精子的活力下降、死亡率升高，并影响精子的顶体反应及受精功能。而玄驹、蛇床子、淫羊藿及枸杞子均含有抗氧化作用类物质，可明显提高抗氧化酶活力。会减少精子在男性生殖道中的损伤。
十一酸睾酮是一种新型的长效雄激素类制剂，是一种较为理想的口服制剂，通过淋巴系统进入血液循环，在体内主要代谢为天然T，进而刺激睾丸精子的生成。有些学者报告运用雄激素(十一酸睾酮)治疗男性不育症可以提高精子密度和减少畸形精子，有的学者认为精子在附睾中完成其成熟过程，而附睾的功能有赖于较高的雄激素水平，因此小剂量的给予雄激素，有利于精子密度及活力的改善。避免了肝脏的分解，保持其有效作用，同时也避免了对肝脏的毒害，而适用于临床。
有研究表明，服用十一酸睾酮胶囊还可引起血清中卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素增加（LH）。FSH作用于男性睾丸的生精和支持细胞，促进生精；LH可刺激男性睾丸Leydig细胞产生睾酮（T），与FSH协同促进精子成熟。现已证实血清中FSH、LH、T在精子发生中具有重要作用，FSH低下可致精液质量低下或无精子症。FSH的升高、睾酮浓度相对恒定可引起精子活力增强。
睾酮在精子发生和成熟过程中有重要作用，但大剂量外源性睾酮会反馈抑制性激素分泌，导致雄激素分泌减少和生精功能减弱或停止。停止使用外源性雄激素，精子计数反弹增高。基于这种原理，目前有低剂量雄激素治疗和睾酮反跳疗法用于特发性男性不育症治疗。韩银发等用十一酸睾酮针剂每月1次肌内注射，每次为250mg，连续给药4个月，结果表明，在停药后出现反跳现象而使精于密度明显增高，并且精子活力指数也有一定的提高，用于少精不育症的治疗，但对精液的其他参数，如PH、精子活率、活力及液化时间均无明显影响。何学酉等用小剂量十一酸睾酮40mg每天2次口服，疗程2个半月，治疗男性少弱精子症，结果血睾酮提高、精液检查参数改善、配偶妊娠率均明显增加。
发展趋势
当前，少弱精症治疗的发展趋势依旧是结合近来的文献报道以及临床材料，探讨生精障碍的药物治疗方案。从文献查阅情况看，复方玄驹胶囊单用和联合其它药物治疗少弱精子症临床疗效已经得到验证，国内学者有许多文献都进行了报道，在联合用药的文献报道中，配伍的设计运用也都不断创新，不同用药搭配的疗效也呈现出一定差异性。研究表明，精子在睾丸产生后，并不具备受精能力，需要在附睾停留16天，才具有活动度，具备受精能力。附睾是雄激素依赖性器官，临床实验也证明，给予外源性睾酮可以增加精子活动度。附睾中稳定雄激素水平，是在睾丸产生精子进入附睾后，具备活动度、受精能力必不可少的条件。如果引入外源性雄激素(十一酸睾酮)，对于复方玄驹胶囊对少弱精症的疗效很可能有增强和巩固的作用。因此，课题计划采用复方玄驹胶囊联合十一酸睾酮治疗特发性少弱精症，探讨复方玄驹胶囊联合十一酸睾酮治疗少弱精症这种新的治疗方法和思路。
主要参考文献：
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宋博，朱辉，龙云，崔永言，廖小卿，蔡志明. 小剂量十一酸睾酮治疗弱精子症41例报告 [J].临床泌尿外科杂志.2009；24（6）：408-410.
宋博，蔡志明.他莫西芬-十一酸睾酮联合治疗严重少（弱）精子症、分泌型无精子症[J].现代泌尿外科杂志.2011；16（5）：426-428.
姜辉，商学军，郭军，等．复方玄驹胶囊治疗少弱精子症患者的多中心临床研究[J]．中华男科学杂志，2008，14（8）755-758
黄旭元，翁一鸣，陈斌，等．复方玄驹胶囊治疗脾肾阳虚少、弱精子症的临床研究［J］．中国男科学杂志，2010，24(4):54－57．
2．项目的目的、意义、应用领域及价值（对于重点项目须说明此项目研究和自身重点专科及专项建设的关系）
研究目的
为了更科学地评估中西医结合治疗少弱精子性不育症的疗效，课题采用复方玄驹胶囊联合十一酸睾酮治疗不同程度特发性少、弱精症的疗效进行科学评估。探讨复方玄驹胶囊联合十一酸睾酮治疗少弱精症这种新型治疗方法思路的可行性和安全性。
研究意义
数据显示，不孕不育家庭中男方的原因占了40%。虽然女方占大多数，但是男方这样占的比例也是很大的。不孕不育困扰着很多家庭。男性不育危及家庭稳定，因为男性不孕不育症而导致感情不和，家庭暴力，关系紧张甚至家庭破裂的严重后果的案例数不胜数。国内外生殖医学学者一直致力于破解这一社会难题。
人类精液质量下降问题已引起世界广泛关注，精液质量关系到生殖健康水平、种族的延续和人口素质。世界卫生组织（WHO）认为精子密度小于20×109/L，为少精子症；精子活力A级小于25﹪、或A级+B级精子小于50﹪，为弱精子症。少、弱精子症是导致男性不育的重要因素。特发性少弱精症也称原因不明性少弱精症，是男科临床的常见病，也是世界医学难题。Kumar等对药物治疗特发性少弱精症的随机对照试验进行Meta分析，并未证明现有的、可选择的经验性药物有确切疗效。祖国医学对不育症研究历史悠久，在治疗上验方较多。史延超等在男性不育症2046例治疗观察中指出，少弱精症患者辨证以肾虚肾精不足为主。治疗当以补肾益精为治疗原则，多采用补肾益精的中药为主方。
应用领域及价值
近年来，因环境污染、不良生活方式以及工作压力的增加等因素导致的男性不育患者日益增多，男性不育患者中特发性的少弱精子症以及畸形精子症占有相当大的比例。由于目前对这一疾患病因机制尚未完全明了，因此仍然缺乏特效的治疗方法，经验用药的临床效果并不尽人意。本课题相关成果有望应用于临床治疗男性不育患者。
本研究采用中西医结合的基本思路，将研制生产的中成药与西药联合应用治疗少弱精子症，检验两种药物对男性精液量、精子密度、精子活率及精子畸形率等各项参数的影响。中药和西药分别发挥“生精”和“保精”的作用，达到改善男性生育能力的目的。预期治疗方法对于改良男性精液质量和数量有一定意义，所涉及配伍在治疗男性不孕不育症上有临床用用价值。
3.项目结果预测及效益评估（包括成果形式）
项目结果预测
本研究中，用药前后采用精子密度、精子活动度为检测参数。十一酸睾酮、复方玄驹胶囊同时服用，预测精子密度、精子活动度均有提高，精子的数量并未减少。服药期间，患者未出现明显不良反应，各生化指标也无明显异常。在服用期间，有患者自然受孕。所有数据显示复方玄驹胶囊联合十一酸睾酮，是治疗特发性少弱精症的有效方法。
效益评估
精液质量各项参数指标变化，各组治疗前后的精子密度、A级精子、(A+B)级精子、重度组的(B+C)级精子、精子活动度，治疗前后差异是否具有统计学意义（P< 0.01），是否明显增加了受孕机会。
预期效益：应用复方玄驹胶囊和十一酸睾酮治疗少、弱精子症不但可以提高治疗效果，还可以缩短治疗时间，服用方便，减少治疗费用，且安全、无不良反应，易为广大患者所接受，是值得推广的临床治疗特发性少弱精子症的方法。
四、项目内容和计划进度
1、研究目标、研究内容和拟解决的关键问题
研究目标
对少、弱精子症患者给予复方玄驹胶囊、十一酸睾酮口服治疗，连续治疗3个月后评价临床疗效，评估复方玄驹胶囊+十一酸睾酮联合应用对男性特发性少精、弱精症精液参数及生殖激素水平的影响，探讨复方玄驹胶囊联合十一酸睾酮治疗特发性少弱精症的可行性和安全性。
研究内容
对少、弱精子症患者给予复方玄驹胶囊、十一酸睾酮口服治疗，于1个月、3个月取患者精液分别进行精子形态学分析，检测精子数量(密度)、精子活力(a+b百分率)及血清中FSH、LH、T水平。观察患者精子的数量、活力及功能变化，血清中FSH、LH水平、T水平变化，随访患者受孕率。并分析治疗前后各参数的差异。
拟解决的关键问题
睾酮在精子发生和成熟过程中有重要作用，但大剂量外源性睾酮会反馈抑制性激素分泌，导致雄激素分泌减少和生精功能减弱或停止。停止使用外源性雄激素，精子计数反弹增高。基于这种原理，目前有低剂量雄激素治疗和睾酮反跳疗法用于特发性男性不育症治疗。韩银发等用十一酸睾酮针剂每月1次肌内注射，每次为250mg，连续给药4个月，结果表明，在停药后出现反跳现象而使精于密度明显增高，并且精子活力指数也有一定的提高，用于少精不育症的治疗，但对精液的其他参数，如PH、精子活率、活力及液化时间均无明显影响。何学酉等用小剂量十一酸睾酮40mg每天2次口服，疗程2个半月，治疗男性少弱精子症，结果血睾酮提高、精液检查参数改善、配偶妊娠率均明显增加。
本课题中采用复方玄驹胶囊与十一酸睾酮联合治疗，因为低剂量和大剂量十一酸睾酮可能引发不同的雄激素分泌和精子活力反应，所以十一酸睾酮的用药剂量成为需解决的关键问题，如果控制合理的外源性睾酮剂量，才能取得最佳治疗效果，需要参考文献报道的剂量与临床经验做出判断。
2、技术路线、研究方法和计划进度
技术路线
选择研究对象：在本院接受治疗的100余例少弱精子症患者
↓
给予复方玄驹胶囊+十一酸睾酮联合口服治疗
↓
于1个月、3个月取患者精液分别进行精子形态学分析，检测精子数量(密度)、精子活力(a+b百分率)，检测血清中FSH、LH、T水平
↓
观察患者治疗前后精子的数量、活力及功能变化，血清中FSH、LH水平、T水平变化，分析治疗前后各参数的差异
↓
随访患者受孕情况
↓
数理统计，分析论证
研究方法
1.研究对象选择
为XX年XX月-XXX年XXX月就诊于XXX医院泌尿科符合纳入标准的不同程度的特发性少弱精症者100余例，均为知情同意者，年龄为25—35岁，包括轻度少弱精、中度少弱精症者、重度少弱精症者。患者第二性征及外生殖器发育正常，附睾及输精管触诊正常。患者均执行以下排除标准：（1）勃起功能障碍或逆行射精或不射精者；（2）精索静脉曲张者；（3）生殖道、附属性腺有炎症、结核、肿瘤者；（4）隐睾、生殖道先天畸形、精道梗阻；（5）精液不液化者；（6）有遗传性疾病、先天性发育异常、精神病患者；（7）服用抗肿瘤等药物或其他治疗影响生精功能及精子活力者；（8）长期吸烟、喝酒者。
2.诊断标准
少精子症是指禁欲3天—5天， 通过手淫方法获取精液标本。采用清华同方精液电脑分析系统检测，精子密度小于20×109/L，轻度少精子症是指精子密度在10×109/L～20×109/L之间。中度少精子症是指精子密度5×109/L～10×109/L之间，重度少精子症是指精子密度小于5×109/L。
弱精子症是指禁欲3天—5天，采用清华同方精液电脑分析系统检测，具有快速向前运动的精子A级+慢速向前运动的精子B级小于50%，或A级精子小于25%。轻度弱精子症是指A级+B级在30%～50%，或A级精子10%～25%；中度弱精子症是指A级+B级在30%～50%，其中A级精子小于10%；重度弱精子症是指B级+C级精子小于30%，其中A级精子数量为零。
3.治疗方法：口服复方玄驹胶囊（施强药业），3粒，Tid；十一酸睾酮(商品名：安特尔)40 mg，口服，每天2次，共12周。治疗前后定期查血常规、尿常规、肝、肾功能，观察治疗过程中发生的不良反应。
4疗效判定标准
根据WHO《不育夫妇标准检查与诊断手册》并参照《中药新药临床研究指导原则》中有关疗效标准进行评定。临床治愈：女方怀孕；显效：虽未受孕，但治疗后精子密度>20×106/mL，精子活动力a加b级>50%或a级>25%，成活率>60%；有效：治疗后精子密度和精子活动力有群级间改善，精子密度提升>30%，精子活力a加b级或a级提升>30%，成活率提升>30%；无效：治疗后精子密度、成活率及精子活力提升＜30%或无变化。
分别在治疗前、治疗1个月、3个月后进行精液分析。按照世界卫生组织制定的《人类精液及精子一宫颈黏液相互作用实验室检验手册(第四版)》，同时测定精子的顶体酶活性(美国sigma公司试剂盒)，实验严格按照操作说明书进行。检测指标有精子数量(密度)、精子活力(a+b百分率)、精子畸形率及患者血清中FSH、LH、T的水平。
5统计学方法
采用SPSS13.0软件包进行统计分析，计量资料组内比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验，计数资料采用χ2检验。
计划进度
第一年：制定研究方案，前期准备工作、文献查阅、立项申报、人员安排、设备调度
考核方式为 查新报告与立项申请书
第二年：科研工作具体实施，选定研究对象、用药治疗、实施监管、数据收集、实况记录、监测判定
考核方式为 中期成果报告
第三年：科研工作总结，记录归纳、数据分析、文献对照研读、研究结果分析、成果报告、发表论文
考核方式为结题报告1份、发表论文1-2篇
3.项目的实施基础（包括实验室、临床等条件）
依据自身情况写
微山县人民医院图书馆图书和期刊资源丰富，方便查阅本课题有关文献资料，此外，微山县人民医院电子阅览室配备了庞大的电子数据库，互联网利用十分方便。电脑配备了SPSS13.0、EXCEL等相关软件。
我医院泌尿外科现有离子分析仪、生化分析仪、血球计数仪、凝血酶原分析仪、尿液分析仪、B超等设备。并与山东省立医院医院及济宁医学院附属医院检验中心建立长期业务合作，使检验及病理结果有保障。我院有完整的管理体制和资金，研究对象固定，便于观察和治疗。有充足的卫生资源，包括高、中、初的三级医技队伍和配套完备的医疗设施；有。。。。。。检验中心及。。。。。。医院技术和设备的支持，济宁医学院附属医院专家全程参与指导。
完成课题的时间比较充分，负责人高文锁充分利用业余时间，阅读了大量文献资料，并记录整理成2本笔记。平时做好病例记录、监测、病人随访等工作（依据实际情况自己写一些）。广泛查阅国内外相关文献资料，积极收集、整理相关学术信息，为本研究的设计与实施提供科学的理论依据。我科室在济宁市有较高知名度，有比较完整的整个梯队医务人员。每年收治大量此类病人，病例来源和研究材料有可靠保证。
