代谢异常与肿瘤——第106期双清论坛学术综述
一、肿瘤代谢研究的重要意义
二、肿瘤代谢的研究现状和热点问题
三、肿瘤代谢研究面临的挑战
四、我国在肿瘤代谢研究领域的主要方向
编者按:恶性肿瘤发病率在全球呈逐年递增趋势,且发病呈明显年轻化,成为威胁人类健康的最主要杀手之一。细胞代谢改变是肿瘤细胞异于正常细胞的重要特征之一,其与肿瘤的发生发展互为因果;这种异常的代谢依赖性也提供了一个可以用于特异性杀灭肿瘤细胞的生化基础。2014年1月医学科学部与政策局联合举办了主题为“代谢异常与肿瘤”的第106期双清论坛,来自海内外24所大学及科研院所的31位专家应邀出席。与会专家通过共同研讨,凝练了该领域的关键科学问题,探讨了前沿研究方向和科学基金资助战略。本期刊登此次论坛的学术综述。
一、肿瘤代谢研究的重要意义
恶性肿瘤已成为常见的严重威胁人类生命和影响人类生活质量的重大疾病之一。据世界卫生组织(WHO)统计,2010年全世界新增癌症病人1270万例,其中760万例已死于癌症;预计在2030年新诊断的癌症患者人数将达到2140万,其中1320万人将死于癌症。同国外相似,我国癌症每年新发病例和死亡人数都呈上升趋势,且发病呈明显年轻化。在过去几十年里,中
国癌症致死率不断地快速增长,从1970年的74.2/100000人增加到2004-2005年的135.9/100000人。癌症患者人数剧增是我国医疗负担沉重的主要原因。
化疗是肿瘤治疗的主要手段之一,虽然近年来在肿瘤生物学研究和治疗领域有较大进展,但目前临床上用于化疗的药物仍有很大的局限性。大多数传统化疗药物在抑制肿瘤细胞的同时,对正常细胞有较大的毒性,副作用严重。而近年来研发的特异性靶向药物虽然毒性较小,但其应用范围相对狭窄,且许多患者治疗后肿瘤仍然复发。肿瘤靶向治疗失败的主要原因在于大部分癌细胞有多位点基因突变或异常,针对某个特定基因分子的靶向治http://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a疗在多数情况下并不能有效杀灭肿瘤细胞。因此,探索肿瘤细胞中普遍存在但又异于正常细胞的生物学特性,并针对该特性进行特异性干预,是提高肿瘤治疗疗效的关键。
细胞代谢的改变是肿瘤的重要特征之一,其与肿瘤的发生发展互为因果。三磷酸腺苷(ATP)是细胞中用于储存和传递化学能量的物质,是一种高能磷酸化合物,它与二磷酸腺苷(ADP)的相互转化实现了储能和放能。ATP主要通过在胞液中进行的糖酵解和线粒体中进行的氧化磷酸化(三羧酸循环)两种途径产生。正常组织中,90%ATP来源于氧化磷酸化,仅有10%源于糖酵解,且有氧条件下糖酵解受到抑制,称为巴斯德(Pasteur)效应。1924年德国著名生物化学家﹑诺贝尔生理医学奖获得者奥托·瓦伯格(Otto Warburg)发现:相比于正常成熟细胞,肿瘤细胞以更高的效率、吸收更多的葡萄糖来产生能量和满足快速生长的需求;即使在供养充足的情况下,约80%的葡萄糖在肿瘤细胞也主要是通过有氧糖酵解途径产生ATP,伴随产生大量的乳酸,而不通过氧化磷酸化途径。此即著名的瓦伯格效应。虽然瓦伯格效应早在上世纪20年代就已提出,但很长的一段时间里,肿瘤的基因调控学说占了主导地位,瓦伯格效应并没有得到重视。直到近年,随着对肿瘤代谢分子生物学基础研究的深入,越来越多的证据表明,肿瘤相关基因(致癌基因的激活或抑癌基因的丢失、灭活)、细胞微环境(低氧状态)、转录因子、非编码RNA等,以及代谢酶自身的突变或代谢调控蛋白的活性
变化,均可导致肿瘤细胞的代谢程序重编(metabolic reprogramming),使肿瘤细胞具有特征性的代谢模式。
肿瘤细胞代谢的改变和有利于肿瘤发生发展的过程密不可分。自给自足的生长信号、突破端粒的复制限制、重编程细胞内基因的表达、抵御细胞凋亡、实现免疫逃逸、促细胞迁移和浸润、增强血管新生等,都会不同程度地影响肿瘤细胞代谢。换言之,肿瘤的发生促进了细胞代谢的改变。然而,随着肿瘤生物学研究技术的发展,细胞代谢异常先于肿瘤发生的理论在实验中已逐步得到证实。近年来,发现葡萄糖缺乏可促进KRAS野生型的细胞获得KRAS及
其信号通路分子的突http://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a变,首次表明细胞代谢异常可以导致原癌基因突变;13C标记的丙酮酸
分子影像技术在动物体内也表明:糖酵解的代谢改变先于c-Myc-诱导的肿瘤形成;此外,a-羟基戊二酸竞争性抑制多种a-酮戊二酸依赖的双加氧酶活性,进而诱发癌症。这些前沿实验结果凸显了细胞代谢异常在肿瘤发生发展、治疗和预后中的重要地位,也完善了细胞代谢异常与肿瘤发生发展互为因果的概念。2011年,温伯格(Robert A. Weinberg)将代谢改变列为肿瘤细胞最为重要的十个特征之一,掀起了肿瘤细胞代谢领域新一轮的研究热潮。
尽管瓦伯格效应并不是在所有肿瘤中通用,但是,基于肿瘤细胞摄取更多葡萄糖的原理而设计的氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影(FDG-PET)技术来标记肿瘤细胞葡萄糖的吸收,已在临床上广泛应用。更加引人注目的是,利用FDG-PET检测大多数种类的原发和转移的上皮性肿瘤的灵敏度和特异性都高达90%以上,成为肿瘤高效特异的诊断、分期和疗效监测的手段。此外,几十年的癌基因和抑癌基因的研究发现,其或多或少与代谢相关。现代分子生物学技术的广泛应用极大地推动了肿瘤代谢领域的进展,瓦伯格效应的内涵也被进一步扩充,已经不再局限于糖酵解和三羧酸循环的改变,脂肪酸代谢、谷氨酰胺代谢、丝氨酸代谢、一碳单位代谢、胆碱代谢等诸多代谢通路的改变,也被概括到瓦伯格效应中来,相信不久的将来会有更多的不曾受到关注的代谢分子/通路将成为肿瘤代谢中的重要成员。
循证医学证据也表明,代谢性疾病(如肥胖、糖尿病、心血管疾病等)与肿瘤的发生发展密切相关。研究细胞代谢重编程的机制及其与肿瘤发生发展的关系,不仅从代谢异常的角度阐明肿瘤发生的新机制,而且利用、干预和修正细胞代谢异常,正成为肿瘤诊断、预防和治疗的新思路。这需要肿瘤生物学、临床肿瘤学、代谢组学、生物信息学、分子影像学、流行病学等学科的交叉合作。肿瘤代谢异常已成为肿瘤研究的前沿热点。目前,对于肿瘤代谢改变的分子机制还不十分清楚,从而制约了临床有效干预措施的发展。其瓶颈主要是肿瘤细胞代谢调控的分子机制复杂,影响因素众多,对其调控网络的认识还远远不够。因此,开展肿瘤代谢异常的分子机制的深入研http://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a究,寻找有效的分子靶点,对于完善肿瘤发生发展的机制,探索早期诊断的手段、有效的干预和治疗策略,具有重要的理论意义和指导临床实践的价值。
二、肿瘤代谢的研究现状和热点问题
(一)肿瘤代谢的异常表现
1.肿瘤细胞有氧糖酵解与线粒体功能障碍
细胞糖代谢的第一步是糖酵解,通过糖酵解将葡萄糖转化成丙酮酸和ATP。在有氧条件下,丙酮酸在线粒体中脱氢形成乙酰辅酶A 进入三羧酸循环,并通过呼吸链的氧化磷酸化产生能量;在无氧条件下丙酮酸则降解形成乳酸。糖酵解的缺点是代谢效率低,一个分子葡萄糖经线粒体氧化磷酸化可产生36 或38个分子ATP,而糖酵解仅产生2分子ATP。曾有人认为,
肿瘤细胞三羧酸循环活力降低,是肿瘤细胞血管新生能力不足而引起的细胞低氧所致。但大量的研究表明:即使在氧浓度充足的环境下,肿瘤细胞也更倾向于通过糖酵解而不是氧化磷酸化进行糖代谢。肿瘤以增加葡萄糖摄取的方式来克服糖酵解效率低下的缺点,这种看似浪费的代谢方式在肿瘤发生发展过程中具有什么意义?
肿瘤细胞十大重要特征中的多个特征与其独特的代谢模式密切相关。肿瘤细胞为了更好地适应肿瘤生长环境中氧气供给的波动,提供肿瘤异常增殖分裂所需的原材料,抵抗氧化应激以及创造利于自己存活和转移的微环境,必须改变自己原来的代谢模式。一是原料供给。肿瘤细胞特征之一是无限分裂增殖,这需要竞争体内有限的营养物质,为其提供ATP及合成蛋白质、脂类、核酸等生物大分子所需要的前体物质。糖酵解的代谢中间物,如6-磷酸果糖、3-磷酸甘油醛等的堆积,提供了合成这些生物大分子的前体物质;也使得与糖酵解通路相连的磷酸戊糖通路(PPP)获得更高的底物浓度,通路活性提高,所产生的戊糖是合成核酸的原料;产生的大量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)则为脂肪酸的合成提供了底物,而脂肪酸是细胞膜的重要成份—磷脂的前体物质。氨基酸则依赖糖酵解中间代谢产物3-磷酸甘油醛等的合成。二是抗氧化能力。PPP途径激活所产生的还原性的NADPH,保证了肿瘤细胞的抗氧化、抗细胞凋亡能力,对于控制细胞内活性氧(ROS)水平、耐受药物引起http://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a的氧化应激具有重要的意义。三是微环境改造。糖酵解产生大量的乳酸分泌至细胞周围,酸性环境有利于肿瘤细胞的侵袭转移;同时乳酸作为能量供体,以旁分泌的方式维系营养缺乏肿瘤细胞的生长。四是环境适应。肿瘤细胞常面临乏氧环境,依赖于线粒体的氧化磷酸化,则无法保证细胞生长所必需的ATP。而糖酵解不依赖于氧浓度的能量供给方式,使恶性增殖的肿瘤细胞具有更好的环境适应性。五是产生排它效应。肿瘤细胞摄取大量葡萄糖的同时,使周围正常细胞的葡萄糖需求受到抑制,以类似进化的方法淘汰周围正常细胞,为自身争取到更大的生存环境、获取更多的营养物,以支持其恶性进展。
瓦伯格提出肿瘤细胞瓦伯格效应的基础是线粒体功能障碍,但这一假说开始也存在争议。一些研究发现,肿瘤细胞线粒体呼吸率与正常细胞一样,不存在线粒体功能障碍和氧化磷酸化减少,且线粒体的活性和氧化磷酸化有利于肿瘤生长。但也有研究结果证实了肿瘤细胞存在线粒体功能障碍,其原因是线粒体复制异常;通过抑制DNA聚合酶造成线粒体呼吸功能缺陷,可以使细胞代谢从氧化磷酸化转化为糖酵解,ROS产量增多;并且NADPH氧化酶表达上调、活性亦增加。表明NADPH氧化酶对于维持高糖酵解细胞糖代谢的重要性。动物实验也表明,NADPH氧化酶抑制剂能明显抑制胰腺癌生长,且没有明显的毒副反应。越来越多的研究发现肿瘤细胞的线粒体的功能障碍,端粒酶反转录酶(hTERT)能与线粒体RNA、
DNA结合,影响呼吸链电子传递。端粒功能紊乱会诱导线粒体功能异常、糖异生作用降低。癌基因、抑癌基因、转录因子等都可以影响到线粒体的生成和功能(详见下文)。线粒体可能为众多基因调控肿瘤细胞生物学功能的汇聚点。
2.肿瘤细胞的脂代谢、谷氨酰胺代谢异常
最大化合脂肪生成是肿瘤细胞的一个重要代谢特征。在胚胎生成过程中,脂肪酸的从头合成比较旺盛,但大多数成体细胞则是优先利用循环系统中的脂肪酸来合成功能性脂类。而对于肿瘤细胞而言,无论循环的脂肪酸是否充足,都有较多的内源性脂肪酸的合成。很多脂肪生成相关基因,如ATP柠檬酸裂合酶(ACL)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、脂肪酸合成酶(FAS),都在肿瘤细http://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a胞中具有较高的表达和活性。肿瘤细胞通过大量的脂肪酸从头合成而获得新的膜结构,如:一些特殊的脂类成分形成脂筏结构,以促进细胞生长相关受体的活化;一些脂类的中间产物如单酰辅酶A还参与了生长因子受体的转录调控;一些循环脂类则直接促进肿瘤细胞的生长和转移。肿瘤细胞的脂肪酸从头合成还有助于产生参与调控原癌基因活性的脂类,如磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、卵磷脂,它们在增殖、生长信号通路的激活和介导中具有重要作用,如P13K/AKT、Ras及Wnt等是肿瘤发生发展中的重要信号通路。总之,肿瘤细胞通过大量的合成脂类,一是促进细胞膜的形成,支持快速分裂;二是利用脂代谢中间产物或翻译后修饰,对增殖和生长信号通路进行正向调控。
肿瘤细胞对谷氨酰胺的吸收量是其它氨基酸的10 倍左右,通过对谷氨酸的不完全利用,肿瘤细胞获得合成核苷酸和非必须氨基酸的还原性氮源,同时将乳酸排出细胞外。2007 年汤普森(Craig B Thompson)首次报道谷氨酰胺代谢对胶质瘤细胞生长的重要性,发现在胶质瘤细胞,超过70%的谷氨酰胺代谢产物进入三羧酸循环,提供合成生物大分子所需的NADPH 和前体物质。随后他和Chi Dang 研究组依次发现:癌基因MYC 对肿瘤细胞的谷氨酰胺代
谢至关重要。癌基因c-Myc 和N-Myc 能激活LAT1﹑SLC1A5、SLC1A7基因的表达,显著
促进肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢重编。SLC1A5作为谷氨酰胺转运蛋白,在谷氨酰胺代谢中起重要作用。SLC1A5在恶性程度高的肝癌和神经母细胞瘤中高表达,并且和MYC 的水平呈
正相关。谷氨酰胺酶参与了谷氨酰胺代谢的第一步反应,将进入线粒体内的谷氨酰胺转化为谷氨酸。乳腺癌中谷氨酰胺酶活性比癌旁组织中增高,而癌旁组织又比正常乳腺组织高;乳腺癌细胞中谷氨酰胺酶表达没有显著变化,只是酶活性较正常明显增高。抑制谷氨酰胺酶活性,可以显著抑制乳腺癌细胞生长。一些在肿瘤发生发展中起重要作用的信号分子也参与调节谷氨酰胺酶的活性,如调控Rho GTPases(如Cdc42、Rho C和Rac)及NF-kB可以影响谷氨酰胺酶的活性。
://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a(二)肿瘤代谢重编程的调控机制
肿瘤代谢改变是一个复杂的过程。目前公认的分子机制主要为以下几种:1. 原癌基因激活、抑癌基因失活以及相关信号通路的异常活化,能够协同调控肿瘤细胞的生长信号、营养供给和代谢方式,促进肿瘤代谢的改变;2. 转录因子的直接作用或通过调控原癌基因,促进糖酵解中多个代谢酶和葡萄糖等转运受体的转录,以及改变代谢酶的不同剪接形式在肿瘤中的表达,从而促进糖酵解过程;3. 非编码RNA对代谢酶、肿瘤代谢的重要蛋白/通路的调控异常;4. 代谢酶自身的突变导致其不能正常执行催化功能,甚至产生新的酶活性。例如IDH1/2突变导致2-HG累积,导致细胞表观遗传调控异常;5. 磷酸化、乙酰化和泛素化等翻译后修饰通过调节代谢酶或代谢调控蛋白的活性、亚细胞定位、稳定性、自噬等多种机制,来促进细胞代谢流的改变。
1.原癌基因、抑癌基因及其相关信号通路对肿瘤代谢的调控
研究发现,原癌基因Ras、Myc介导的细胞恶性转化伴随着糖酵解的增加,抑制Ras 或Myc 的表达能降低肿瘤细胞的糖酵解代谢。C-Myc直接参与调控很多糖酵解相关基因,促进葡萄糖的吸收和利用;在调控线粒体生成及功能上也发挥重要作用。Ras也与转化细胞的很多代谢特征密切相关,如葡萄糖摄取增加、线粒体功能失调以及乳酸生成增加等,其机制是通过上调有氧糖酵解相关基因和乳酸脱氢酶(LDH)表达。K-ras 癌基因在30~40%的肿瘤中发生突变,该突变使线粒体复合体I 活性降低,导致糖酵解活性增强;激活K-Ras基因,也可导致线粒体呼吸功能剧烈下调和糖酵解明显增强。结肠癌中K-Ras的缺失,还可降低线粒体磷脂合成酶的表达,进而降低二磷脂酰甘油的水平,引起线粒体呼吸作用的效率降低。与其他原癌基因一样,Ras也参与调控脂类的从头合成,通过促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路介导,调控转录因子固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)的活性。癌基因引起细胞转化过程中代谢途径的变化,而转化细胞的代谢重编程又进一步促进肿瘤细胞的增殖,形成正反馈。
抑癌基因p53参与调控线粒体的生成和功能、氧消耗及降低糖酵解。与促http://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a癌因子相反,p53能抑制葡萄糖转运体(GLUT)的表达,从而抑制糖酵解;还能通过对磷酸甘油酸变位酶、糖酵解调节蛋白(TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator TIGAR)和电子传递复合物IV的细胞色素c氧化酶2(synthesis of cytochrome c oxidase SCO2)的转录调节来控制氧化磷酸化,促进肿瘤细胞由线粒体氧化磷酸化向糖酵解的转化。TIGAR 蛋白能降低细胞内2, 6-二磷酸果糖水平,导致糖酵解的抑制和细胞内ROS含量的下降;同时促进磷酸戊糖通路,产生更多的NADPH。TIGAR 表达水平被认为是肿瘤代谢的重要指征。p53 通过TIGAR和
SCO2调节肿瘤代谢的功能,在乳腺癌细胞中得到了证实。p53也可直接结合葡萄糖-6-磷酸脱氢酶调控磷酸戊糖途径。p 53还通过调控其他一些糖酵解的重要代谢酶,达到调节代谢的作用,如抑制磷酸甘油变位酶(PGM)的转录。当p53抑癌功能缺失时,PGM转录表达上调,从而促进糖酵解。p53 也是维持线粒体功能所必需的,其缺失使SCO2的基因表达降低,影
响线粒体呼吸链复合体的正常聚合,最终造成线粒体呼吸功能下降和糖酵解增加。
致癌/抑癌相关信号通路也参与了肿瘤代谢调控。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt是典型的在细胞生长和代谢中发挥双重调控作用的激酶。多种生长因子和信号传导复合物,包括成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、胰岛素等都能启动PI3K的激活,这些因子激活受体
酪氨酸激酶(RTK),从而引起自磷酸化。PI3K激活在肿瘤转化为PIP2、PIP3,PIP3是质膜上产生的第二信使,PIP3可引起AKT活化。活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶和转录因
子等下游因子,调节细胞的功能,包括细胞凋亡、DNA修复、细胞周期停滞和糖、脂代谢等。Akt也参与了葡萄糖的摄取和利用,生长因子诱导的Akt激活会促进葡萄糖转运体(GLUT)的表达和在细胞膜的分布;还可以促进一系列编码糖酵解代谢酶的基因表达;并通过磷酸化修饰激活己糖激酶(HKhttp://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a)及磷酸果糖激酶(PFK)促进糖酵解的功能。Akt的激活也参与了脂代谢过程中一系列酶的表达;并激活胆固醇和脂肪酸的合成酶,包括HMG—CoA还原酶、ATP一柠檬酸裂合酶(ACL)、脂肪酸合成酶(FAS)和硬脂酰辅酶A还原酶,促进脂肪酸合成途径。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,生长因子、胰岛素、营养(氨基酸)、ATP及氧等均可通过PI3K/Akt通路激活mTOR。该通路把营养分子、能量状
态以及生长因子传来的信号整合在一起,调控细胞生长、增殖、分化、自我吞噬、细胞周期调控、核糖体的生物组合和代谢等。中国医学科学院张宏冰发现,mTOR功能亢进是导致肿瘤细胞发生瓦伯格效应的关键因素。过活化的mTOR通过上调Notch信号通路,引起肿瘤细
胞低分化,使肿瘤恶性程度增高。同时,活化的mTOR促进丙酮酸激酶(PKM2)的表达和糖酵解的发生。联合阻断mTOR或Notch和糖酵解,可协同抑制肿瘤的发生和进展,增加抗
肿瘤药物的疗效,减少副作用并降低肿瘤抗药性。
抑癌基因PTEN在广泛的人类肿瘤中发生基因突变或缺失。PTEN是一个PIP3磷酸酶,与PI3K 的功能相反,它可以通过去磷酸化将PIP3转变为PI- 4,5-P2。PTEN可减少AKT的活化,从
而阻止所有由AKT调控的下游信号传导事件。PTEN在减弱PIP3信号传导而增加PIP2水平的过程中发挥重要作用。其突变失活不仅与肿瘤发生相关,也对细胞的代谢稳态产生一系列效应。如:PTEN缺失的肌肉、肝脏、脂肪等组织表现出较高的葡萄糖敏感性,增加了对葡萄
糖的摄取和利用,有利于肿瘤细胞大量摄入葡萄糖及进行糖酵解。PTEN也是胰岛素信号通路的负调控因子,抑制脂肪的生成。通过产生PIP2,PTEN的功能远不止仅仅阻止AKT的作用:PIP2作为磷脂酶Cβ的底物,与蛋白激酶C(PKC)的激活有关;与膜结合的PIP2也能增加多种离子通道的活性;PIP2还影响参与脂代谢的多种酶的活性,包括磷脂酶D和神经酰胺-1-磷酸。
2.转录因子对http://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a肿瘤代谢的调控
低氧诱导因子(HIF)广泛参与哺乳动物细胞中缺氧诱导的特异应答,作为一种核转录因子在缺氧诱导的基因表达调节中起着关键作用。HIF在肿瘤形成过程中具有重要功能,它不仅有利于低氧环境下肿瘤细胞增殖、血管生成、上皮细胞间质转化等生物过程,并且调节肿瘤细胞的葡萄糖代谢由氧化磷酸化向糖酵解方式转变,促进乳酸的形成。HlF-l通过转录激活葡萄糖转运蛋白、己糖激酶蛋白的表达,促进葡萄糖摄取和糖酵解途径增强;通过激活丙酮酸脱氢酶激酶l(PDKl)的转录表达,促进丙酮酸脱氢酶(PDH)的磷酸化修饰,抑制PDH 复合体的活性,从而阻断丙酮酸进入三羧酸循环。此外,HIF还调控乳酸脱氢酶A(LDHA)的表达,将丙酮酸转化为乳酸,并通过调控单羧酸转运蛋白4(MCT4)的表达,将乳酸运输至细胞外。最近的研究表明:蛋白质修饰在HIF-1 的调节中起重要作用,如供氧充足可引起类泛素化、羟基化、苏木素化。糖代谢的中间产物,如α- 酮戊二酸、琥珀酸等,参与了HIF-1的蛋白质修饰的过程。
厦门大学吴乔教授连续在Nature Chemical Biology发表文章,揭示了孤儿核受体TR3 Nur77
诱导肿瘤细胞凋亡、抑制动物体内肿瘤生长,同时上调糖异生通路促进血糖提高的机制;核受体TR3可引起线粒体通透性转运孔开放,使线粒体清除和功能受损、ATP水平降低,导致肿瘤细胞自噬性细胞死亡。
E2F转录因子家族是细胞周期调控中的重要因子,E2F家族在控制细胞周期及抑癌基因功能上具有重要作用,也是小DNA致癌病毒转化蛋白的靶点。它可以同时介导细胞增殖及p53-依赖/非依赖的细胞凋亡。一组参与线粒体功能的基因被鉴定为E2F的靶基因,提示E2F可能在细胞周期转换的过程中调控能量代谢。如:E2FI可以转录激活丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4),促进丙酮酸脱氢酶(PDH)的磷酸化修饰,抑制PDH复合体的活性,阻断丙酮酸进入氧化磷酸化。E2FI也可以负向调控氧化磷酸化,调节肿瘤细胞由氧化磷酸化向有氧糖酵解转换。此外,E2F还通过调控核受体PPA作用,促进脂肪生成。
核转录因子NFhttp://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a-κB也具有调节线粒体能量代谢网络、控制糖酵解和线粒体氧化磷酸化间平衡的作用,通过调节线粒体基因组编码的相关蛋白表达,线粒体细胞色素c氧化酶2上调而促进氧化磷酸化。
表1列举了一些癌基因、抑癌基因、转录因子在肿瘤能量代谢调控中的机制。
表1对肿瘤能量代谢具有调节作用的肿瘤相关基因和转录因子
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3.代谢酶的表达异常在肿瘤代谢中作用
代谢酶的异常包括:代谢酶自身的突变、代谢酶的蛋白质修饰(包括乙酰化、磷酸化、羟基化等)、代谢酶的表观遗传调控等,也是导致代谢异常的重要环节。
丙酮酸激酶(PK)是糖酵解过程中的限速酶,催化磷酸烯醇丙酮酸(PEP)去磷酸化为丙酮酸,包括四种亚型:PKM1、PKM2、PKL 和PKR。PKM1 和PKM2是PKM 基因选择性剪接产物,二者具有截然不同的功能和表达特征。在胚胎组织只表达胚胎型丙酮酸激酶PKM2,成年后表达成年型的丙酮酸激酶PKM1,但在肿瘤组织又重新表达PKM2,而不是PKM1。研究发现,在肿瘤形成过程中,PKM1 或PKML/R 逐渐消失,而PKM2 显著增加,最终PKM2 成为肿瘤特异性的丙酮酸激酶。2008 年克里斯托夫克(H.R. Christofk)等发表在《自然》上的研究首次诠释了瓦伯格效应的分子机制,开启了PKM2 研究的全新时代。他们发现,肿瘤瓦伯格效应依赖于PKM2 蛋白,PKM2促进糖酵解的同时,抑制氧化磷酸化;PKM2 荷瘤小鼠肿瘤生长更快,而表达PKM1 的肿瘤体积很小或消失;下调PKM2 能阻遏糖代谢重编程,促使肿瘤细胞从旺盛的有氧糖酵解恢复至正常细胞的氧化磷酸化,从而显著抑制肿瘤
生长。随后《自然》、《科学》和《细胞》等杂志发表了大量关于PKM2 新功能的重要发现,印证PKM2 对葡萄糖代谢重编程和肿瘤发生发展过程中的作用。
复旦大学雷群英发现,高浓度的葡萄糖可促使乙酰化酶和PKM2的结合,促进PKM2乙酰化,乙酰化PKM2的酶活性下降,同时与伴侣分子HSC70结合,经分子伴侣介导的自噬,在溶酶体中被http://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a降解。通过异位表达PKM2突变体的方式,证实PKM2乙酰化修饰可促使肿瘤细胞中糖酵解中间产物累积,从而促进细胞增殖及肿瘤生长。
肿瘤内部异质性导致细胞对代谢需求的差异,那些快速增殖的肿瘤细胞依赖PKM2 滞留糖代谢中间产物用于脂肪酸和核苷酸等大分子物质合成,非增殖的肿瘤细胞则通过选择性剪接增加PKM1 水平以促进能量生成,因此,PKM2/PKM1比例对肿瘤发生起着决定性作用。基于PKM2不仅在糖酵解中处于丙酮酸产生的上游,而且PKM2存在于所有的肿瘤细胞中,而大多数正常细胞不存在,其对肿瘤细胞的生物学特性的调控又是至关重要的,因此PKM2是潜在的、有前景的肿瘤治疗靶标。
己糖激酶(HK)是控制糖酵解的第一个限速酶,不可逆地催化葡萄糖磷酸化转变为6-磷酸葡萄糖,经糖酵解产生ATP或通过磷酸戊糖路径用于合成反应。HK有四种亚型,即HK1、HK2、HK3和HK4,HK-2在各类肿瘤中高表达。HK-2在c端和N端都保留催化活性,可使葡萄糖磷酸化速率加倍,加速了糖酵解,而HK-1、HK-3只有c端才有催化作用。通过反义RNA 技术沉默肝癌细胞的HK-2基因,肿瘤的增殖明显降低。
6-磷酸果糖激酶(PFK)在哺乳动物细胞中有两种,即6-磷酸果糖-1激酶(PFK1)和6-磷酸果糖-2激酶(PFK2)。其同工酶PFKFB3在侵袭性肿瘤中表现为过表达且呈高度磷酸化,导致肿瘤细胞中果糖-2,6-双磷酸的产量增加,使PFK1异构激活而致糖酵解速率增加。
异柠檬酸脱氢酶(IDH)是三羧酸循环中重要的酶家族,主要催化异柠檬酸氧化脱羧生成a-酮戊二酸。IDH有不同的异构体,2008年,美国科学家首先报道IDH1在神经胶质瘤中发生高频突变,此后发现白血病中IDHl也发生了高频突变。IDHl通过产生NADPH来抵御细胞中的氧化损伤。2009年中国研究团队的研究结果表明,脑胶质瘤中IDHl的突变会显性抑制其催化活性,使其产物a-酮戊二酸浓度降低,抑制了以a一酮戊二酸为底物的脯氨酰羟化酶活性。2010年在含有IDHl2突变的脑胶质母细胞瘤和急性髓性白血病组织中,发现了a-羟基戊二酸(2-HGhttp://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a)的高度积累。2011年中国及美国团队的研究都发现:a-羟基戊二酸同样可以竞争性抑制以a一酮戊二酸为底物的双加氧酶,如脯氨酰羟化酶、组蛋白去甲基化酶和TET 家族5-甲基胞嘧啶羟化酶等,调控一系列下游信号变化,导致肿瘤发生。
琥珀酸脱氢酶(SDH)是呼吸链中的主要功能蛋白,其亚基在不同的肿瘤组织中发生突变。SDH的不同亚基或者延胡索酸水合酶(FH)的突变会导致三羧酸循环中间代谢产物琥珀酸或延胡索酸的累积,而这两种化合物也会竞争性抑制以a一酮戊二酸为底物的HlF-1α羟基化酶,阻断了氧气依赖的HlF-1α的泛素化降解,引起HlF-1α累积,与肿瘤的发生密切关联。
(三)代谢异常对细胞恶性转化、肿瘤发生与复发转移的影响
前文介绍了癌基因、抑癌基因及其相关信号通路、转录因子在细胞代谢重编程中的作用,说明肿瘤细胞代谢受到了致癌信号分子/通路的影响;而代谢异常导致的肿瘤微环境又促进了肿瘤的进展。同时代谢本身的变化,如代谢酶的变化也是导致肿瘤代谢重编程的因素之一。包括代谢酶的突变、代谢酶的多种翻译后修饰,包括磷酸化、乙酰化、泛素化等,改变了代谢酶的活性、蛋白稳定性、亚细胞定位,甚至产生新的非代谢功能来影响细胞的基因转录、细胞增殖和迁移等功能,与肿瘤的发生和发展密切相关。近来,越来越多的研究结果证明了代谢失调是肿瘤发生的上游信号分子。
2009年发表在《科学》上的一项研究表明:结肠癌和直肠癌细胞发生KRAS或BRAF突变的过程中,伴随编码葡萄糖转运体1(GLUT1)的高表达;发生癌变的细胞也表现出GLUT1
高表达,癌变细胞葡萄糖摄入升高,糖酵解加速。这证明葡萄糖缺乏是促使KRAS信号通路变异的外在环境,导致肿瘤的发生。应用3D 培养技术研究发现:高葡萄糖摄取和糖酵解促使乳腺癌细胞的恶性转化;PKM2与腺苷酸环化酶(adenylyl cylase)结合,调节环磷酸腺苷(cAMP)浓度,通过EPAC/RAPI分子通路,导致正常上皮细胞恶性转化;而敲除PKM2后可逆转上述恶性转化,恢复为类似正常乳腺细胞的腺泡表型。
糖代谢异常促进肿瘤发生http://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a机制主要包括以下方面:高血糖的直接刺激、胰岛素抵抗及高胰岛素血症、胰岛素/胰岛素样生长因子(IGFs)轴的调控作用。糖代谢异常常伴有胰岛素抵抗,高浓度胰岛素促进了肿瘤细胞生长。IGFs是具有广泛生物学功能的细胞因子,可促进细胞增殖、分化,抑制凋亡,还具有胰岛素样的生物学活性。研究表明,血液中IGFs水平升高与乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌等恶性肿瘤发病呈明显正相关。高胰岛素血症可减少性激素结合球蛋白(SHGB)、增加游离睾酮的浓度,对雌激素产生影响,进而导致乳腺癌发生的风险增加。胰岛素抵抗/高胰岛素血症可引起卵巢细胞过度增殖,最终生成过量的雌酮,是糖代谢异常时子宫内膜癌高发的主要促癌机制。
代谢物失调与肿瘤发生密切相关最直接的例证是代谢酶突变导致肿瘤形成。上文已介绍了三羧酸循环中的三个关键代谢酶——异柠檬酸脱氢酶(IDH)、琥珀酸脱氢酶(SDH)和延胡索酸水合酶(FH)在多种肿瘤中发生了功能缺失突变,引起酶活性的抑制,通过不同的代
谢过程,最后都导致与a-酮戊二酸结构类似的各种代谢中间产物的堆积,抑制了以a-酮戊二酸为底物的双加氧酶的活性。包括表观遗传调控相关的酶——DNA去甲基化酶TET、组蛋白去甲基化酶,导致细胞内组蛋白甲基化水平升高;HIF-la蛋白水平上升、endostatin蛋白水平降低,以及肿瘤抑制蛋白、干细胞标志物、代谢相关蛋白等一系列基因群的表达变化,从而启动肿瘤的发生、影响肿瘤的进展。这些研究结果提供了代谢改变可以促进肿瘤发生的直接证据。已发现延胡索酸水合酶(FH)和琥珀酸脱氢酶(sDH)的不同亚基突变导致了多种肿瘤的发生,如:遗传性副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、平滑肌肉瘤、肾细胞癌和胃肠间质瘤等。磷酸甘油变位酶(PGM)是糖酵解途径中的重要代谢酶,研究发现磷酸甘油变位酶(PGM)的转录表达会受到抑癌基因p53的抑制;在p53功能缺失的情况下,PGM转录表达上调,促进糖酵解。另外,发现PGM的过表达可以直接导致正常细胞向癌细胞的转化。
乳酸脱氢酶(LDH)是糖酵解路径中的最后一个酶,催化丙酮酸还原为乳酸,同时伴有辅因子NADH氧化为NAD 。在人类细胞中存在五http://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a种LDH亚型:LDH5(M4)、LDH4(M3H1)、LDH3(M2H2)、LDH2(M1H3)、LDH1(H4)。LDH5与肿瘤侵袭性和预后较差相关,为恶性肿瘤的标志物之一。研究表明,c-Myc调控的LDH-A基因上调确保了肿瘤细胞的高效有氧糖酵解,并促进了肿瘤的生长。LDH表达增加在人乳腺癌细胞对紫杉醇和曲妥珠单抗的耐药中起重要作用,下调LDH的表达可使耐药细胞对这两个抗癌药物的敏感性明显增加。LDH5表达增加引起的乳酸产量增多,引起细胞内酸性增高,有利于肿瘤的侵袭和转移,同时,乳酸也参与了血管生成、迁移、免疫抵抗和放疗抵抗。
(四)代谢性疾病与肿瘤
早在1959年,乔斯林(Elliott P. Joslin)等就报道了同时患有肿瘤和糖尿病的问题。2009年美国糖尿病学会和美国癌症协会联合发布公告:2型糖尿病(T2DM)与多种癌症的发生风险增高有关。德国癌症研究中心对125126 名因T2DM住院治疗的患者进行了T2DM与癌症危险关系的大型研究,发现在T2DM患者中,发病率增高的癌症有24种,其中胰腺癌和肝细胞癌最明显,结直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌也有较多报道和研究。此后多项大规模流行病学研究均发现糖尿病患者罹患恶性肿瘤的概率升高;且与无糖尿病的肿瘤患者相比,糖尿病、糖耐量异常的肿瘤患者预后更差,死亡风险增加。有流行病学研究了某医院17年确诊的胰腺癌患者,在确诊前2年内诊断有糖尿病的患者达76.4%;对糖尿病干预时,胰腺癌的诊断至少要推迟5年。提示糖尿病可能为胰腺癌的早期表现。但也有观点认为,糖代谢异常是胰腺癌的后果。临床上对糖代谢异常的患者进行长期的监测和筛查,可能提高胰腺癌的早期诊断
率。此外,糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢、肝肠循环稳态与肝癌密切相关。血清中异亮氨酸和亮氨酸等支链氨基酸含量高的人群,胰腺癌发病风险升高2倍以上。
糖代谢异常在肿瘤发生发展中的作用机制,除了前面介绍的高血糖的直接刺激、胰岛素抵抗及高胰岛素血症、胰岛素/IGFs轴之外,还包括:糖尿病自主神经病变、微血管病变及免疫功能受损、慢性炎症和氧化应激、肥胖和脂肪细胞因子(瘦素、脂联素http://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a、内皮素、TNF-α、IL-6、IL-17、VEGF、尿激酶型纤溶酶原激活物等)、血浆c肽水平、性激素、微量元素如铬、锌、锰、硒、镁、铁等的异常、遗传因素等。而恶性肿瘤侵袭或远处转移导致胰岛β细胞破坏又可并发或加重糖尿病,并形成恶性循环。值得注意的是,长期用抗糖尿病药二甲双胍(Metformin)治疗的糖尿病患者,其肿瘤发病率明显降低。二甲双胍能降低血糖和胰岛素水平,可能与它影响线粒体功能及调节LKB1/AMPK信号通路有关。
对代谢性疾病与肿瘤关系的深入研究,有利于深入认识代谢与肿瘤的因果关系,对肿瘤的预防和提高早期诊断率具有重要的临床价值。
(五)基于肿瘤代谢异常进行靶向治疗的新策略
自2001 年格列卫(Gleevec)获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市后,全球在过去的十多年里投入了大量的人力、财力研发特异性靶向治疗肿瘤的药物。但目前临床应用的几种靶向治疗药物应用范围狭窄,且存在长期治疗后肿瘤仍然复发的问题。治疗失败的主要原因在于大部分的肿瘤细胞基因不稳定,有多位点基因突变或异常。针对某个特定基因或者分子的靶向治疗,在很多情况下并不能真正有效杀灭肿瘤细胞。因此,探索肿瘤细胞中普遍存在但又异于正常细胞的生物学特性,并针对该特性进行特异性干预是研发高效、低毒抗癌新药的关键。肿瘤细胞的代谢改变与细胞的永生化、恶性转化和转移密切相关,与肿瘤的发生发展互为因果。这种异常的代谢依赖性(metabolic addiction)也提供了一个可以用于特异性杀灭肿瘤细胞的生化基础。为开发高效、低毒的新型抗癌药物和制定治疗新策略提供了重要的生物学依据。
研究表明肿瘤能量代谢的异常涉及的生化机制包括线粒体缺陷或功能下调、癌基因和抑癌基因的信号调控、代谢酶的异常、对肿瘤缺氧微环境的适应等。已有研究报道一些小分子化合物(如3-BrPA、2-DG、6-AN、Oxythiamine 等)通过抑制糖酵解中代谢酶的活性,抑制肿瘤细胞糖酵解,达到杀灭肿瘤细胞的目的。由于线粒体缺陷或功能下调的细胞对糖酵解的依赖性增高,利用糖酵解抑制剂能有效地杀灭这类肿瘤细胞,克服其对常规抗肿瘤药http://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a物的耐药性。Morrone等研究发现,在大鼠植入型神经胶质瘤中,注入消耗ATP的酶三磷酸腺苷双磷酸酶后,神经胶质瘤明显减小。此外,由于肿瘤细胞线粒体功能失调能导致ROS 生成的异
常增高,处于ROS 高度应激状态。这种异常的氧化还原状态也可以作为选择性杀灭肿瘤细胞的生化基础。
目前研发的针对肿瘤代谢异常的靶向治疗,主要是通过调控糖酵解途径中的代谢酶,抑制糖酵解,达到控制肿瘤的目的。分述如下:
1. 糖酵解的关键酶PKM2在多种肿瘤中的广泛功能变异以及代谢酶IDH1/2在多种肿瘤中发
生高频率突变,吸引了国际上众多实验室和制药公司(罗氏、诺华、基因泰克、葛兰素史克和辉瑞等)开展针对其开发抗肿瘤药物的研究,而美国的Agois公司更是主要针对肿瘤代谢的靶向治疗进行研发。利用FDG-PET检测肿瘤中葡萄糖摄取来监控肿瘤转移及治疗效果的方法早已在临床上应用,显示了以能量代谢为靶点的治疗策略的良好前景。天然的萘醌衍生物,如紫草素、紫草红已被证明是PKM2的有效抑制剂,减少了表达PKM2亚型的细胞中葡萄糖的消耗和乳酸的产生,进而抑制了糖酵解速率。这是目前为止报道的最有效、最特异的抑制剂。两个以萘醌为基础的天然物维生素3和维生素5是已知的抗肿瘤辅助药,对PKM2也有抑制效应,这两种维生素可引起糖酵解速率的减慢和Hela细胞总生存期的缩短。目前也有针对PK的合成抑制剂,环聚乳酸盐是第一个被报道的PK的合成抑制剂,它能够干扰肿瘤细胞的糖酵解活动、减慢肿瘤的生长、延长带瘤鼠的生存期。靶向于PKM2的shRNA在体内表现出抗肿瘤效应。关于PKM2靶向药物类别很多,但目前体内尤其是人体的药物研究还较少。
2. 己糖激酶(HK)是控制糖酵解的第一个限速酶,针对HK-2靶点的药物能抑制肿瘤的生长。目前,有几个针对HK-2靶点的药物已进入临床实验,其中氯尼达明在肿瘤细胞中对糖酵解有选择性阻止,而对正常细胞只有轻微的作用。氯尼达明联合地西泮治疗多形神经胶质母细胞瘤已进入二期临床实验,氯尼达明联合epirubicine治疗转移性乳腺癌已进入三期临床实验。另外,HK-2抑制剂http://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a还有3-溴丙酮酸、2-脱氧-D-葡萄糖、联苯苄唑等。
3. 以6-磷酸果糖激酶(PFK)为靶点的药物中,莱菔硫烷是PFK的抑制剂之一,具有抗糖酵解作用,对多种肿瘤细胞株通过促凋亡机制表现出抗肿瘤特性;抗炎药物水杨酸和乙酰水杨酸也能调节PFK的活性和糖代谢,可以减少葡萄糖摄取、乳酸产生,并降低人乳腺癌细胞活性;在动物模型中具有抗肿瘤生长作用,而对正常的人支气管表皮细胞无明细影响。但这些药物仍处于实验室阶段。
4. LDH5是一个潜在的抗肿瘤靶点。目前发现的LDH抑制剂环聚乳酸盐、草氨酸盐、棉酚等均有一定的抗肿瘤效应。
针对糖酵解途径研发的抗肿瘤药除了以关键酶为靶点外,还有针对葡萄糖转运子、单羧酸转运子、丙酮酸脱氢酶激酶等的抗肿瘤药物。目前这些药物都处于基础研究阶段,还需进一步研究证明其疗效。相信针对肿瘤糖酵解进行调控的药物,将会成为未来重要的抗肿瘤药。
三、肿瘤代谢研究面临的挑战
肿瘤代谢异常既是肿瘤发生后信号通路改变引起的适应肿瘤增殖生长的结果,也是诱导肿瘤发生的上游信号源头,代谢异常与肿瘤两者互为因果的关系已经渐渐明确。但围绕这一领域,还有许多亟待研究的重要科学问题。
(一)探索代谢失调引发肿瘤的机制
第一,代谢酶的改变和(或)特异的细胞代谢产物(或中间产物)影响哪些信号通路;其导致的组蛋白甲基化、DNA甲基化等表观遗传改变;产生的蛋白质翻译后修饰;引起的基因组不稳定性等,是如何作用于特定的基因而导致肿瘤的发生?其对肿瘤干细胞的影响及其分子机制如何?
第二,(机体的代谢状态)如何影响肿瘤发生?肿瘤细胞如何感受营养状态并协调基因表达?需要在转基因小鼠模型中分析代谢与肿瘤的关系,这不仅有助于在体内研究肿瘤代谢异常的具体机制,还能够促进开发以代谢为靶标的代谢抑制性抗肿瘤药物。
(二)肿瘤代谢重编程的调控
包括原癌基因、抑癌基因对代谢的调控及其机制;生长信号改变与代谢异常的调控;代谢异常与自噬的关系;病原体感染对肿瘤代谢重编程的调控;炎症微环境在肿瘤代谢重http://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a编程中作用;肿瘤代谢异常与肿瘤放、化疗治疗的敏感性、抵抗与逆转。
(三)肿瘤代谢组学研究
利用质谱和核磁共振绘制出肿瘤的代谢图谱,尤其是比较肿瘤组织与正常组织、不同分期的同类肿瘤、不同肿瘤组织之间的代谢谱的差异,是研究肿瘤代谢的关键一环。如果能够像癌症基因组图谱一样建立起拥有大样本量的数据库供研究人员分享,对肿瘤预防、早期诊断和个体化治疗具有重要价值。
(四)基于肿瘤代谢异常的分子影像学研究
探索利用多种肿瘤代谢特征性改变耦联影像学方法进行肿瘤早期诊断的新手段,发现新的肿瘤代谢中起关键作用的分子靶标和PET-CT联合,用于肿瘤早期诊断、治疗随访和预后判断。
(五)基于肿瘤代谢异常的分子靶点发现和靶向治疗
基于肿瘤线粒体功能失调、代谢酶异常的调控机制,发现代谢异常与肿瘤发生发展调控网络中的关键节点分子,并在临床肿瘤标本中加以验证,进一步确定其临床意义,研究其作为代谢干预靶点的可行性,针对所确定的关键靶点设计相应的代谢靶向干预策略。
(六)代谢性疾病与肿瘤之间的关系
建立代谢性疾病和肿瘤病人为基础的、可共享的大型数据库和生物标本库(大规模的代谢物分析);肥胖、糖尿病等代谢性疾病与肿瘤的相关性研究;肥胖、糖尿病中重要代谢调控因素(分子)在肿瘤发生发展中的作用及其机制;肠道稳态在肿瘤发生发展中的意义及其机制;肿瘤病人的治疗过程应该如何调控机体整体代谢?研究和阐明狭义的代谢性疾病(如肥胖、糖尿病)与肿瘤的相关性能够促进一个全新领域的产生,将代谢性疾病研究与肿瘤的各个层面的研究结合,从另外视角来认识肿瘤发生发展的机制和规律,为以代谢为靶标的肿瘤的分子干预提供新的思路。
四、我国在肿瘤代谢研究领域的主要方向
根据目前该领域的国际前沿热点问题以及面临的难点和挑战,我国今后的代谢与肿瘤研究应围绕以下方向:代谢异常对细胞恶性转化、肿瘤发生与复发转移的影响;代谢酶和代谢通路/分子的转录调控、表观遗传调控、蛋白质修饰在肿瘤发生中的意义;肿瘤细胞如何感受营养状态并协调基因表达http://www.wendangwang.com/doc/b1b49e30ca047f1d60bed681037af657ab25086a;肿瘤相关基因对肿瘤细胞代谢的调节作用及相关信号传导通路;肿瘤微环境对肿瘤细胞代谢的影响;致癌微生物和肠道稳态对肿瘤细胞代谢的影响;发现肿瘤细胞与正常细胞代谢通路差异的分子靶点;以肿瘤细胞代谢特征为靶标的抗肿瘤药物的开发研究。同时将基础研究与临床研究紧密结合,以临床转化研究验证基础研究结果。
细胞代谢是一个受多因素影响的动态过程,应运用细胞和分子生物学、系统生物学、基因组学、蛋白质组学、代谢组学、生物信息学等方法,充分利用临床标本,研究代谢异常与肿瘤发生的变化规律、调控网络及关键节点,建立高通量代谢芯片。通过探索以上肿瘤代谢领域前沿性的关键科学问题,将为探索基于代谢的肿瘤预防、早期诊断、分子分型和个体化治疗,奠定坚实的理论基础。
