项目详细报告
《伤寒论》在慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变的研究
一、研究内容和意义:
本课题主要探讨运用《伤寒论》在治疗慢性心力衰竭患者合并甲状腺激素改变的临床疗效及机理。观察中医经方(加味真武汤)对症状、体征、心功能、甲状腺功能指标好转率方面的疗效,证明慢性心力衰竭时甲状腺激素的代谢发生了明显变化,而且心功能程度与甲状腺激素水平相关,激素含量的改变与疾病严重程度、预后存在一定相关性;加味真武汤对慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变有调节神经内分泌的治疗作用,为改善慢性心力衰竭的预后提供有效的治疗方法。
主题词:慢性心力衰竭 甲状腺激素改变 《伤寒论》
二、立论依据:
研究意义
心脏是甲状腺激素的重要靶器官之一,甲状腺激素的异常可导致心力衰竭,同时心力衰竭亦可引起甲状腺激素水平的变化[1-4]。而在心力衰竭患者中,哪怕是促甲状腺激素水平仅轻度升高,心力衰竭的进展及预后也较促甲状腺激素水平正常患者差[5]。而甲状腺激素替代治疗则可逆转心力衰竭的结构和功能改变[6-7],但甲状腺激素可以使心率增快、心肌耗氧量增加。此时,中医药双向调节的优点就突显出来了。“心衰”在临床上见于多种疾病,历代医家少有专书进行论述。只有《伤寒论》中的部分论述与现代的“心衰”症状及体征十分接近,有理、有法、有方、有药,为后世临床对症治疗创造了积极条件。谈远良氏认为,仲景在《伤寒论》中心肾合论,统称为少阴,并从病证、治疗上体现了心肾二者的密切关系,形成了较为系统的“心肾相关”思想,通过与现代医学有关“心衰”发生发展机理认识的比较,认为《伤寒论》少阴病中“心肾相关”的理论体现了心肾虚损、水火逆乱是“心衰”的主要病理 [8]。
目前针对“心衰”中医分型、治疗方法甚多,难以统一,近年慢性心力衰竭合并甲状腺激素水平的变化越来越引起重视,但中西医治疗研究尚少,故寻找一个切实有效的中医切入点提高心衰疗效尤为重要。因此,研究《伤寒论》治疗慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变的疗效及机理,有助于明确甲状腺激素含量的改变与慢性心力衰竭严重程度、预后存在相关性,更有助于揭示《伤寒论》在慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变的治疗及预后上的独特优势。
国内外研究现状
甲状腺功能减退与心衰发生机制可能与下列因素有关:① 心功能不全患者的白细胞介素1(IL一1)和IL一6、肿瘤坏死因子(TNF-α)水平升高,而三者均抑制人甲状腺细胞T3的分泌[9-10],并可抑制T4脱碘为T3[11]。② 慢性心功能不全患者机体处于慢性应激状态,下丘脑一垂体一肾上腺皮质系统激活,皮质醇合成和释放增加,使TSH对促甲状腺素释放激素的反应性下降,并进一步抑制外周组织将T4转化成T3[12]。③ 慢性心功能不全患者常存在营养不良,血浆甲状腺素结合蛋白(TBG)减少,引起T3、T4 降低。④重症患者甲状腺激素受体密度明显增加,对T3亲和力增加而致T3水平下降。⑤慢性心功能不全患者I型脱碘酶及其辅助因子谷胱甘肽活性降低,使T3生成减少[12]。
1995年 有学者发现在一些严重的非甲状腺疾病患者中,循环血浆中甲状腺激素水平降低,而TSH正常,提出新概念,称之为正常甲状腺功能病态综合征(ESS),近年来有报道CHF患者血浆甲状腺激素改变表现:T3降低,rT4下降或正常,反三碘甲状腺原氨酸(rT3 )显著升高,TSH正常。CHF患者导致ESS的机制可能有:①应激状态可使儿茶酚胺、糖皮质激素和皮质醇分泌增加,抑制T4转化为T3。②清除率增加,可导致血浆水平降低,T3/rT3比值降低。③组织缺氧使外周T4的脱碘途径发生改变使无活性的rT3生成增多,同时体内rT3代谢清除率减慢,也导致rT3增多。④营养物质缺乏,T4合成之后分泌至血循环,大部分与血浆中蛋白质结合。CHF患者各种蛋白质合成减少,导致甲状腺激素代谢途径障碍。⑤ 甲状腺激素受体的改变: CHF患者该受体密度显著升高,与T3具有较高的亲和力,从而也可导致血浆T3水平下降[13]。低T3综合征与心脏病患者不良预后有直接关系,它是心脏病患者死亡的一个强烈预测因子。目前对于低T3综合的治疗主要集中早甲状腺激素的替代治疗,短期小剂量甲状腺素的替代治疗可增加心排出量,改善心功能,但是目前没有大规模临床试验表明慢性心功能不全伴低T3综合症的甲状腺激素替代治疗可改善预后,降低死亡率。
有关中医药治疗“心衰”的专论和报道,绝大多数将本病分为心肾阳虚型、心肾阴阳两虚(气阴两虚)型、心肾阳脱型等。从心肾虚损论治者占绝大多数, 这些都从临床角度证明了“心衰”的主要病理是心肾虚损。正因为《伤寒论》心肾相关理论潜涵“心衰”病理,所以有不少人指出:“少阴病是心脏病之总纲”[14],“少阴病主要包括心力衰竭”[15]等。
西医抗“心衰”近年来有许多进展。其中包括扩张血管疗法的运用,和为了提高药物的净效作用而运用的综合疗法。上述两方面的进步都与《伤寒论》心肾相关理论和方药不谋而合。《伤寒论》温补心肾诸方可分为苓桂类和姜附类,虽然复方的药理研究尚少,但桂、附二者都有扩张血管、改善循环和改善心脑灌流的作用。再看临床抗“心衰”使用较多的真武汤,最近的药理研究指出:附子强心扩管,茯苓利尿并增强心功能,芍药镇静中枢及副交感神经、扩张外周血管,改善冠脉循环,生姜能兴奋中枢和直接兴奋心脏,白术有利尿作用并扩张血管[16],从上面的孤立分析已经可以看到,其含有西医强心、扩管、利尿及镇静等多方面综合作用的意义。
众所周知,“心衰”发生时引起一系列的代偿机制,这些代偿一则保护着机体, 一则加重着“心衰”,这种矛盾贯穿在“心衰”发展的全过程,给西医抗“心衰”带来了难以克服的困难。中医的“双向”或“多向”调节作用,对于解决这类问题,实有深入研究的必要。如甘草几乎是《伤寒论》温补心肾方必用之药,研究表明,甘草具有皮质激素样作用。当心脏出现“前向性衰竭”时, 由于肾上腺缺血,皮质激素分泌不足,钠水潴留受到限制,此时补充皮质激素不仅对肾上腺皮质有替代作用,对加强心脏代偿也有重要作用。当心脏出现“后向性衰竭”时,水钠潴留使血容量增加,成了治疗“心衰”的严重障碍, 而此时补充皮质激素则可以抑制醛固酮的分泌,增加排水排钠,减轻心脏负荷,改善心脏功能。因而上述两类不同的病态,均可酌情使用甘草,可见甘草具有从多向调节肾素一血管紧张素一醛固酮系统的作用。再如西医应用血管扩张药时,常有血压骤降的副作用。而附子不仅能强心扩管,而且当血压较低时,不会使血压下降,甚至适当升高。相反,当高血压性心脏病发生“心衰”时,使用附子剂,在强心、扩管、利尿的同时,不会使血压升高,甚至有所下降,说明附子对“心衰”的治疗有多向调节作用。因而研究《伤寒论》心肾相关理论及其方药在扰“心衰”临床上的运用,不仅可以丰富“心衰”的治疗思想,提供治疗新途径而且我们还可以从中得到许多有益的启示。
参考文献
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[14]谢志云《伤寒论》中有关心血管病的问题 内部资料
[15]姜春华 《伤寒论》 . 上海科技出扳社,1985: 140
[16]王浴生主编 中药药理与应用 人民卫生出版社, 1983.
三、研究方案
1、研究目标、研究内容和拟解决的关键问题
研究目标
通过临床症状、体征的观察,以《伤寒论》少阴病中“心肾相关”的理论为切入点,研究慢性心力衰竭与甲状腺激素之间的关系,以探讨慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变的预后;用中医经方(加味真武汤)治疗心肾虚损,水火逆乱之慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变的患者,研究加味真武汤治疗慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变患者的心电图、血浆利钠肽定量(BNP)、心脏彩超、胸片、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3 )、游离甲状腺素(FT4 )、三碘甲状腺原氨酸(T3 )、甲状腺素(T 4)、促甲状腺激素(TSH)指标好转率方面的疗效,并与激素对照组、基础治疗对照组比较,进一步揭示《伤寒论》在治疗合并甲状腺激素改变的心力衰竭的作用机制,为今后深入研究提供依据。
研究内容
研究对象:将心肾虚损,水火逆乱的慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变患者180例按美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能(Ⅱ~Ⅳ级)随机分成经方组、激素组和基础治疗组各60例,4周为1个疗程,3个疗程后判定疗效。
研究指标:用药前后观察心电图,胸片,测量指标包括左室射血分数(LVEF)、左室舒张末容积 (LVEDV)、左室收缩容积(LVESV)、心输出量(CO);采用美国雅培公司生产的AXSYM免疫发光分析仪,采用双抗夹心免疫荧光测试条(雅培公司)对血浆利钠肽定量测定;采用天津九鼎医学生物工程有限公司提供的碘[I]游离甲状腺(FT4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、人促甲状腺(TSH)放射免疫分析药盒,用雅培2000i射线免疫计数器(美国雅培公司出产)进行FT4、FT3、T4、T3、TSH测定。
统计分析方法:采用SPSS17.0软件进行统计学分析,结果用统计表形式表达。计量资料采用( χ±s)表示,采用t检验;计数资料采用x2检验;等级资料采用秩和检验。以P<0.05差异有统计学意义。
拟解决的关键问题
1.研究不同心功能分级慢性心力衰竭患者的甲状腺激素改变对病情估计、疗效观察、预后评价等的临床意义。
2.中医经方治疗慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变是否通过《伤寒论》少阴病中“心肾相关”的理论来体现的。
3.中医经方治疗是否能避免甲状腺激素替代治疗使心率增快、心肌耗氧量增加的风险。
2、拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析
研究方法
通过测定符合纳入标准的不同组别的心电图、胸片、BNP、心脏彩超、FT4、FT3、T4、T3、TSH治疗前后的变化,从心功能、甲状腺功能角度探讨运用《伤寒论》经方治疗慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变的疗效和机制。
实验方案
1.研究对象
1.1诊断标准
A.慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变的诊断标准参照Frmainghma的“慢性心力衰竭”的诊断标准[1]及2008年欧洲心脏病学会(ESC)《急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[2],依据NHYA分级标准评价心功能分级(Ⅱ~Ⅳ级);伴有甲状腺激素改变的表现,即FT3偏低, FT4正常或偏低, TSH正常或偏高。
B.按《中药新药临床研究指导原则》[3]慢性心力衰竭标准,观察符合慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变西医诊断标准的患者症状、体征、舌象、脉象。中医辨证为心肾虚损,水火逆乱.
辨证标准:
主症:心悸,气喘,气短,浮肿,咳嗽,咯痰,乏力;
次症:胸闷(痛),腹胀,畏寒,尿少,苔薄而白,脉细而弱。
凡具备二项主症,一项次症或一项主症,三项次症者属本症。
1.2 纳入标准
A 符合上述诊断标准的患者;
B 年龄在40-80岁之间,性别不限,病程6个月以上;
C 合并症的各项参数要相近,如高血压患者收缩压在(140±10)mmHg(1mmHg=0.133kPa),舒张压 (85±5)mmHg范围内,糖尿病患者空腹血糖要控制在正常高限(130±10)mg/dl;
D 知情同意。
1.3 排除标准
A 引起乏力的其它疾病如低钾血症、恶性肿瘤;
B 由肝、肾等重要脏器功能衰竭导致心力衰竭;
C 妊娠或哺乳期妇女,过敏体质及对多种药物过敏者;
D 合并有肝、肾及包括甲状腺功能亢进症在内的内分泌系统、造血系统等严重原发性疾病;
E 有精神异常及不愿合作者;
F 凡能增加病死率的因素:如心源性休克、严重室性心律失常、完全性房室传导阻滞,梗阻型心肌病、缩窄性心包炎、心包填塞,肺栓塞等。
2 .病例来源和分组
病例来源于我院的住院和门诊病人。将符合上述标准的患者180例,根据心功能分级(Ⅱ~Ⅳ级)、性别、年龄、病程随机分成3组,经方组、激素组、基础治疗组各60例。
3 .治疗方法
3.1 基础治疗:治疗原发病,去除诱发因素,休息,限制水盐摄入量,吸氧,选择性给予硝酸酯类、血管紧张素受体(Ⅱ)拮抗剂或ACEI、β受体阻滞剂、强心、利尿、扩血管、醛固酮拮抗剂、调脂、抗凝或抗血小板制剂等综合治疗;纠正水电解质紊乱和酸碱平衡失调;有感染者选用敏感抗生素等药物联合治疗,必要时使用多巴胺或多巴酚丁胺
3.2 分组治疗:
基础治疗组:予以基础治疗,总疗程3个月。
激素组:在基础治疗的同时,加服左甲状腺素钠片(优甲乐,L—T4,德国默克公司生产)12.5~25μg/d,随访1个月为1个疗程,待心功能明显改善后减至小剂量12.5μg/d维持,并定期复查甲状腺功能,保持TSH、总T4(TT4)、FT4在正常范围。总疗程为3个月。
经方组:治法以补益心肾、调济水火为主,在基础治疗的同时,加服加味真武汤,用法:500ml水煎成150ml液体,每日一剂。总疗程为3个月。
4 .观察指标:所有患者于治疗前、治疗后行以下指标检测:
4.1 常规指标:心电图、胸片、肾功能、血、尿、便常规。
4.2 中医症候、体征观察:根据中医症状分级量化标准,于治疗前、治疗中、治疗后时观察中医辨证指标。
4.3 心功能指标:心脏彩色多普勒超声二维超声心电图的变化,测量指标包括LVEF、LVEDV、LVESV、CO;BNP测定。
4.4 甲状腺功能:进行FT4、FT3、TT4、TT3、TSH测定。
5 疗效判断:从症状,体征,心功能,甲状腺功能四方面记录分析。其中以心功能指标为主要疗效指标。参照《中药新药治疗心力衰竭的临床研究指导原则》(2002年版),按NYHA心功能分级标准,(1)临床近期治愈:心功能纠正至I级,症状体征基本消失,各项检查基本正常;(2)显效:心功能提高Ⅱ级以上而未达到I级,症状体征及各项检查明显改善;(3)有效:心功能提高Ⅰ级,而未达到Ⅱ级,症状体征及各项检查有所改善;(4)无效:心功能无明显变化或加重死亡。
6 统计分析:采用SPSS17.0软件进行统计学分析,结果用统计表形式表达。
参考文献:
[1] 张子彬,Tsung oc[美],张玉传.充血性心力衰竭[M].北京:科学技术文献出版社,2002:223.
[2] Kenneth Dickstein,Alain Cohen—Solal,Gerasimos Filippatos,et al, ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008.European Heart Journal[J] 3,2008,29:2388—2442.
[3]郑筱萸主编.中药新药临床研究指导原则.北京:中国医药科技出版社,2002.77—80
可行性分析
1.越来越多研究表明,慢性心力衰竭与甲状腺激素改变有关联,《伤寒论》少阴病中“心肾相关”的理论体现了心肾虚损、水火逆乱是“心衰”的主要病理,这些为本课题提供了理论依据和工作基础。
2. 心力衰竭作为众多心血管疾病的终末期阶段,即使目前治疗手段层出不穷,其预后仍然很差,早期进行治疗是改善其预后的重要措施,因此,尽早发现预测其预后的因子就相当重要。
3. 目前针对“心衰”中医分型甚多,难以统一,寻找一个切实有效的中医切入点尤为重要。
4.本课题的各项实验室观察指标本院均可检测。
5.我院心血管内科病房及门诊为本课题的病例来源提供了保证。
6.课题组成员在中医经方的临床应用方面有相当造诣,为本课题提供了相关研究基础和工作积累。
3、本项目的创新之处
首次系统研究《伤寒论》在治疗慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变的临床疗效及机理,有利于研究慢性心力衰竭与甲状腺激素水平之间的关系,探讨慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变的预后,提高慢性心力衰竭的好转率,进一步揭示《伤寒论》在治疗合并甲状腺激素改变的心力衰竭的作用机制,为今后深入研究提供依据。
4、年度研究计划及预期进展
2015年05月01日-2015年05月31日 课题开题阶段,查询资料,预购试剂,制作临床观察表,拟定药品标准。做期前准备工作。
2015年06月01日-2017年02月28日 180例慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变患者的心肾虚损、水火逆乱情况分析;中医经方(加味真武汤)治疗慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变的临床研究及机理探讨。
2017年03月01日-2017年04月30日 总结临床研究结果,并作出统计学分析写出论文,上报有关单位,进行成果鉴定。
5、预期研究效果
A.慢性心力衰竭与甲状腺激素改变之间有关联,并影响慢性心力衰竭的预后。
B.《伤寒论》通过少阴病中“心肾相关”的理论治疗体现心肾虚损、水火逆乱之慢性心力衰竭合并甲状腺激素改变患者取得良好临床疗效。
C. 中医经方(加味真武汤)优于甲状腺激素,避免甲状腺激素替代治疗使心率增快、心肌耗氧量增加的风险。
D. 在上述研究基础之上撰写3-4篇文章。
四、研究基础
1、与本项目有关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩
(1)研究工作积累:
项目组负责人现正开展慢性心力衰竭、甲状腺疾病等心血管、内分泌的经方治疗临床研究,应用加味真武汤治疗慢性心力衰竭患者,已取得一定的临床效果。
(2)已取得的成绩:
2、已具备的实验条件,尚缺少的实验条件和拟解决的途径
(1)已具备的实验条件:
我院有庞大的中药室,药物配备齐全,可满足本项目的要求;同时有中药煎药室,可完成药物原药的制备;美国雅培公司生产的AXSYM免疫发光分析仪;雅培2000i射线免疫计数器(美国雅培公司出产);PHILIPS心脏彩色多普勒超声二维超声心电图HDIIXE;数字化成像系统配6800干式激光成像仪(KODAK DIVEET VIEW CR975);心电图机FX-7402。我院拥有心血管、内分泌门诊。心血管科病床80张,日门诊量超过3000人次。
(2)尚缺少的实验条件和拟解决的途径:采用双抗夹心免疫荧光测试条(雅培公司)对血浆利钠肽定量测定;采用天津九鼎医学生物工程有限公司提供的碘[I]游离甲状腺(FT4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、人促甲状腺(TSH)放射免疫分析药盒。
五、中药制剂
1、处方组成及剂型
加味真武汤组成:桂枝15g、熟附子25g(先煎)、茯苓25g、白芍15g、甘草20g、白术30g、生姜15g。
剂型:汤剂,150ml/袋(真空包装)。
2、方解
方中以桂枝温通心阳,附子温壮肾阳,白术茯苓健脾燥湿利水,补土制水。生姜温肾散水气,白芍活血脉和阴,制姜附之燥。全方共奏补益心肾、调济水火之功。
3、功能、主治、用法、用量
功能:补益心肾、调济水火
主治:慢性心力衰竭证属心肾虚损、水火逆乱者。
用法: 口服。
用量:成人量:150ml/次,每日一剂。
4、制剂工艺
桂枝15g、熟附子25g(先煎)、茯苓25g、白芍15g、甘草20g、白术30g、生姜15g。
以上7味药,加水500ml,采用我院韩国进口和印物业的HL-10型循环式无压力传统容器煎药机浓煎45分钟,采用无菌保鲜的真空包装150ml/袋,放置冰箱,使用时加热至30度服用。