科技创新计划项目可行性报告
一、立项依据
（一）研究目的与意义
认知损害是脑功能障碍的表现形式，精神分裂症患者存在广泛的认知功能损害，涉及知觉、注意、学习记忆、言语、思维、推理以及执行功能等认知过程，可影响患者的日常生活功能，是影响患者社会功能康复和疾病预后的重要因素。经颅磁刺激( TMS) 是一种在脑的特定部位给予刺激的新技术，在某一特定皮质部位给予重复刺激的过程称为重复经颅磁刺激( r TMS) 。刺激频率在 1Hz 或以下称做低频 r TMS，1Hz 以上称做高频 rTMS。不同频率及强度的 r TMS 对于运动皮层有不同的调节作用: 高频 r TMS 使大脑皮层的兴奋性增加，低频 r TMS 使皮层的兴奋性下降。因此，本研究拟探讨高频rTMS经颅磁配合常规用药改善难治性精神分裂症患者负性心理和认知功能的疗效观察，以期为高频rTMS经颅磁治疗在临床中的进一步应用以及精神分裂症患者认知功能障碍发病机制的探讨提供依据。
（二）国内外研究现状
精神分裂症是一种最常见的、病因未明的，主要以情感淡漠、妄想、幻觉、认知功能损害等为主要临床表现的重性精神疾病，因其复发率、致残率高，严重损害着患者的劳动能力、社会功能，给社会、家属等带来严重的经济和社会负担[1-2]。所谓“难治性”(refractoriness)也称为“治疗抵抗”（treatment resistant），是指按照常规的疗法进行治疗而不能获得理想的疗效，治疗的有效及难治性之间是一连续谱（continuum），期间难以划出有效的界限，目前对其诊断没有明确定义，除要符合ICD-10精神分裂症的诊断标准外，还应考虑病程、单用几种药物、药物剂量及量表的分值标准[3-4]。认知损害是精神分裂症的核心症状，也是社会功能的敏感预测指标，而大量国内外临床研究表明，目前仍约有 30% 左右的精神分裂症患者对抗精神病药物疗效欠佳或无效[5-6]。有临床调查发现，非典型抗精神病药氯氮平可以使 30% ～60% 的既往治疗无效的难治性精神分裂症患者获得显著的临床改善，但因其有严重的毒性和不良反应，严重影响患者的依从性[7-8]。史健报道应用利培酮治疗难治性精神分裂症患者不仅可以达到与氯氮平相似的疗效，且副作用低，患者耐受性更佳[9]。而奋乃静属于经典抗精神病药物，是一种通过减弱多巴胺中脑 - 边缘通路的过度活动，实现对阳性精神病症状良好的治疗效果，其效价高，镇静较弱于氯丙嗪、氯氮平、喹硫平、奥氮平，强于利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、舒必利、氟哌啶醇，对内脏（如心脏）的毒副作用较小，在 TRS 的治疗中联合非典型抗精神病药物（如利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮），常能获得明显疗效[10]。重复经颅磁刺激( repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)通过快速变化的磁场影响神经细胞活动，是非侵入性治疗，耐受性好，与抗精神病药物合用可提高疗效[11]。经颅磁刺激频率在 1Hz 或以下称做低频 r TMS，1Hz 以上称做高频 rTMS，有文献报道称不同频率及强度的 r TMS 对于运动皮层有不同的调节作用: 高频 rTMS 使大脑皮层的兴奋性增加，低频 r TMS 使皮层的兴奋性下降[12-13]。
因此，本研究拟探讨高频rTMS经颅磁配合常规用药改善难治性精神分裂症患者负性心理和认知功能的疗效观察，以期为高频rTMS经颅磁治疗在临床中的进一步应用以及精神分裂症患者认知功能障碍发病机制的探讨提供依据。
（三）当前需要解决的主要问题
难治性精神分裂症患者的治疗依从性较差，因此需给予适当的心理辅导，促使患者配合治疗，心理疏导对于难治性精神分裂症患者的作用机制主要是将行为疗法，认知理论应用于实际医护工作中，帮助患者缓解心理负担，降低负面情绪的干扰，通过沟通了解患者恐惧，
究其原因对症安抚，改善患者认知能力，提高患者安全感，结合药物后更好的改善患者情况，达到较为理想的疗效，减少对研究数据误差，保证研究方案准确可行。
（四）主要参考文献及出处
参考文献：
[1]杨和增,万凤.无抽搐电休克治疗难治性精神分裂症临床疗效及其相关影响因素分析[J].临床心身疾病杂志,2012,18(2):119-121.
[2]Dold M，Leucht S． Pharmacotherapy of treatment － resistant schiz-ophrenia: a clinical perspective[J]. Evid Based Ment Health，2014，17( 2) : 33 － 37．
[3] KA NE J. Treatment resistant schizophrenia patient [J]．JClin Psychiatry, 1996, 57(9): 35-40.
[4]Güleken MD，AkbaT，Celik Erden S，et al． The effect of bilateralhigh frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on cog-nition in schizophrenia: a pilot study[J]. Eur Neuropsychopharm，2015，25( Suppl 2) : S300．
[5]Krivoy A，Fischel T，Weizman A． The cognitive deficit in schizophre-nia
[J]. Harefuah，2012，151( 5) : 277-280，319
[6]Silveira C，Marques－Teixeira J，de Bastos － Leite A J．More than onecentury of schizophrenia: An evolving perspective[J]. J Nerv MentDis，2012，200，8( 12) : 1054-1057
[7]孙立祥，王利伟．齐拉西酮治疗首发与复发精神分裂症的疗效观察[J]. 中国药物经济学，2013，8( 3) : 75-76
[8]王秀芳，郭红莉，季燕． 小剂量氯氮平联合齐拉西酮治疗难治性精神分裂症的临床研究[J].中外医疗，2013，33( 21) : 96-97
[9]王艳秋,霍淑冉,李晓庆.精神分裂症患者血清同型半胱氨酸测定的意义[J].成都医学院学报,2012,7(02Z):176-176.
[10]苏明兵,赵霞,龚毅,等.联合奋乃静与联合氯氮平治疗难治性精神分裂症的体会[J].云南医药,2016,37(1):77-79.
[11]Miyamoto S，Jarskog LF，Fleischhacker WW． New therapeuticapproaches for treatment －resistant schizophrenia: a look to thefuture[J]. J Psychiatr Res，2014，58: 1－6．
[12]Miyamoto S，Jarskog LF，Fleischhacker WW. New therapeuticapproaches for treatment －resistant schizophrenia: a look to thefuture[J]. J Psychiatr Res，2014，58: 1－6．
[13]路亚洲,姜玮,任艳萍.20Hz重复经颅磁刺激治疗改善难治性精神分裂症注意和执行功能的损害[J].中国健康心理学杂志,2014,22(10):1448-1450.
二、研究内容与方法、拟解决的关键问题、应用前景及创新之处
（一）具体研究内容、子课题设置和拟解决的关键问题
（1）具体研究内容：前瞻性拟选取我院2018年1月到2020年12月收治的精神分裂症患者300例作为研究对象，按数字表法将其分为对照组（n=100）、观察A组（n=100）和观察B组（n=100）。对照组给予常规用药利培酮、奋乃静治疗。观察A组和观察B组在常规药物治疗的基础上加r TMS 治疗；观察A组给予使用r TMS 治疗参数: 频率为 10Hz 治疗。观察B组r TMS 治疗参数: 频率为 20Hz；其他方法同观察A组一致。探讨三组改善难治性精神分裂症患者负性心理和认知功能的疗效比较。
（2）子课题设置
①采用阳性和阴性症状评定量表(PANSS) 评估临床症状。 ②采用抑郁自评量表( SDS) 和采用抑郁自评量表( SDS) 对两组患者的焦虑抑郁心理进行评估，③分别采用韦氏成人智力量表( WAIS－RC) 、记忆测验（MQ）及个人与社会功能量表( PSP) 评定患者的社会认知能力改善效果。
（3）拟解决的关键问题
难治性精神分裂症患者的治疗依从性较差，因此需给予适当的心理辅导，促使患者配合治疗，心理疏导对于难治性精神分裂症患者的作用机制主要是将行为疗法，认知理论应用于实际医护工作中，帮助患者缓解心理负担，降低负面情绪的干扰，通过沟通了解患者恐惧，究其原因对症安抚，改善患者认知能力，提高患者安全感，结合药物后更好的改善患者情况，达到较为理想的疗效，减少对研究数据误差，保证研究方案准确可行。
（二）采用的研究方法和技术路线
（1）研究方法
①前瞻性研究：前瞻性选取病例研究；
②对照研究：设立对照，进行对比研究；
③统计学方法：采用SPSS19.0软件对数据进行统计学分析。
（2）病例选取及分组
拟选取我院2018年1月到2020年12月收治的精神分裂症患者300例作为研究对象，按数字表法将其分为对照组（n=100）、观察A组（n=100）和观察B组（n=100）。
（3）纳入标准
①患者年龄在 16 ～59 岁之间; ②曾反复多次住院治疗的精神分裂症患者; ③获得患者家属或者法定监护人知情同意;④入组前 1 个月内未服用或停服所有抗精神病药;⑤文化程度在小学以上，能够合作完成测试。
（4）排除标准
①有精神发育迟滞、智能障碍的患者; ②有严重脑器质性或躯体疾病所导致的精神障碍的患者; ③
有乙醇、药物滥用或依赖者; ④有严重的内分泌代谢障碍等系统性疾病史。
（5）脱落标准
①对药物过敏，不能耐受药物者; ②依从性较差或出现严重不良反应者; ③入组后不符合试验方案者; ④
拒绝继续参与者; ⑤入组后发现合并严重躯体疾病者。
（6）研究方法
对照组给予常规用药治疗，利培酮3-6mg，一日2次，奋乃静一次10-20mg,一日2～3次，1个月为1个疗程。观察A组和观察B组在常规药物治疗的基础上加r TMS治疗；观察A组给予使用华星康泰公司生产的磁刺激治疗仪线圈为9cm的滴状形。r TMS 治疗参数：频率为10Hz；治疗部位为双背侧前额叶，即线圈两侧为国际脑电图电极放置方法的 F3和F4位置；刺激强度为80%的运动阈值，运动阈值的测定部位为C3前 0.5～1cm，强度自50开始，逐渐增加，直至观察到对侧上肢或手指抽动为止。rTMS治疗时间：每天20分钟。观察B组r TMS治疗参数：频率为 20Hz；其他方法同观察A组一致。
（7）观察指标
①评定两组患者的临床症状，采用阳性和阴性症状评定量表(PANSS) 评估临床症状，评定时点为治疗前和治疗结束时。 阳性量表分（P1-P7）；阴性量表分（N1-N7）；一般精神病理量表分（G1-16） ：1-无 2-很轻 3-轻度 4-中度 5-偏重 6-重度 7-极重度。+临床疗效是以 PANSS 减分率为评定依据，减分率≥75% 为痊愈，50% ～ 74% 为显著进步，25% ～ 49% 为进步，≤25% 为无变化;PANSS 减分率 ≥50% 为显效，≥25% 为有效。
②采用采用焦虑自评量表(SAS) 及抑郁自评量表( SDS) 对两组患者的焦虑抑郁心理进行评估，抑郁自评量表( SDS) 含有20个项目，分为4级评分的自评量表，53~62分为轻度抑郁；63~72分为中度抑郁；72分以上为重度抑郁；焦虑自评量表(SAS) 含有20个项目，每个项目均以1~4分进行评分，当累计总评分40分以上时，说明患者存在焦虑症状。
③分别韦氏成人智力量表( WAIS－RC) 、记忆测验（MQ）及个人与社会功能量表( PSP) 评定患者的社会认知能力改善效果。PSP总分71-100:这些评分仅反映轻度困难；31-70:这些评分反映有不同程度的残疾；0-30:这些评分反映功能极差，以至于病人需要加强支持或监护。
（8）统计学方法
采用SPSS19.0软件对数据进行统计学分析，以（n%）表示计数资料，采用x2检验，以（x±s）表示计量资料，采用t检验，以并P<0.05为差异有统计学意义。
（9）技术路线
（三）要达到的技术、经济指标及社会、经济效益
高频rTMS经颅磁配合常规用药改善难治性精神分裂症患者可有效提高难治性精神分裂症患者WAIS－RC及PSP评价各项分数，为rTMS经颅磁治疗在临床中的进一步应用以及精神分裂症患者认知功能障碍发病机制的探讨提供依据。改善患者的临床症状，改善患者负性心理和认知功能。减少患者痛苦，缓解患者家庭经济负担及心理压力，促进社会和谐发展。进一步推动难治性精神分裂症患者的治疗发展。可培养具有较好基础理论、基本技能、基本知识和坚实经典临床应用型人才；可加大理论研修、临床实践、学术交流及科研工作的力度。进一步提高全院卫生技术人员的总体素质，促进医院的发展，更好地为群众提供优质的医疗卫生服务。
（四）项目的特色和创新之处
难治性精神分裂症患者因反复病情发作，最终病情恶化，严重损害其社会认知功能，导致精神残疾，最终带来严重的经济及社会负担。本项目的主要特色是探讨改善患者的社会认知功能，能帮助精神分裂症患者更好的回归社会。本项目的主要创新点是首次采用高频rTMS频率为10Hz、20Hz经颅磁配合常规用药改善难治性精神分裂症患者，并分析探讨其对患者负性心理和认知功能的疗效观察。
三、研究计划、预期进展及成果
（一）具体时间进度及阶段目标（研究起始时间较长的重大、重点项目，应提供中期报告。）
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2018年01月 -2018年02月 |
进行文献检索，筛选患者，设计实验及调查问卷及记录表格，对入选者进行相关培训 |
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2018年03月 - 2018年12月 |
进行实验：根据实验设计选取病例，获取入选者信息，整理实验的全部数据 |
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2019年1月 -2020年12月 |
成功总结：对资料进行汇总。总结，进行数据录入以及统计学处理，分析研究成果撰写论文，上报鉴定，申报成果 |
（二）预期提供的研究成果及形式
1预期研究成果形式（必须提供可供决策参考的总报告，其中重大项目不少于10万字，重点项目不少于5万字，面上项目不少于3万字。以下视项目情况可选：专著、调研报告、分报告、核心期刊论文、人才培养等，其中重大项目要求提供专著。）
形成的成果形式：1个可行性研究报告，1个实施方案，1个项目合同书。
2预期成果描述（预期成果的内容及数量；可为全市经济社会发展提供决策参考的核心内容。）
① 预期结果：高频rTMS经颅磁配合常规用药改善难治性精神分裂症患者可有效提高难治性精神分裂症患者WAIS－RC及PSP评价各项分数，改善患者的临床症状，改善患者负性心理和认知功能。为rTMS经颅磁治疗在临床中的进一步应用以及精神分裂症患者认知功能障碍发病机制的探讨提供依据。
② 预期发表论文：在国内核心期刊发表高质量论文2篇~3篇，并在国内普刊发表相关论文1篇~2篇。
③ 申报成果、专利等情况：参加国内相关学术研讨会。
四、各参加单位任务分工及经费分配预算
主要承担单位是肇庆市第三人民医院，负责课题研究设计，资料收集，数据整理，组织实施、效果评价及统计分析。资料收集、统计分析所需资金5000元，进行调研差旅费1000元，印刷费500元，项目费用预算合计6500元。
五、研究基础(近五年内)
一、项目负责人和核心研究人员的研究背景：
1、 承担省、市有关课题完成情况:
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姓名 |
项目编号 |
项目名称 |
开始
时间 |
结束
时间 |
负责或参加 |
进展完成情况 |
|
谭常赞 |
201624030213 |
同理心思维模式联合团体心理治疗预防抑郁症发生风险的应用研究 |
2016.12 |
2019.12 |
参与 |
按计划进展中 |
|
谭常赞 |
00211661150503058 |
甲基苯丙胺依赖与其它精神障碍共病情况及相关因素研究 |
2016.2 |
2018.8 |
参与 |
按计划进展中 |
|
谭常赞 |
2008E1810 |
慢性酒精中毒性精神障碍脑CT对照研究 |
2008.1 |
2010.12 |
负责 |
已完成 |
|
谭常赞 |
2011E386 |
氟伏沙明联合认知行为疗法强迫症的对照研究 |
2011.3 |
2013.3 |
参与 |
已完成 |
|
梁艳 |
201704030708 |
医院社区一体化随访模式在精神分裂症患者中应用效果分析 |
2017.1 |
2020.12 |
参与 |
按计划进展中 |
|
梁艳 |
00211661150503058 |
甲基苯丙胺依赖与其它精神障碍共病情况及相关因素研究 |
2016.2 |
2018.8 |
参与 |
按计划进展中 |
|
梁艳 |
2006E171 |
住院精神病人暴力危险分级及干预的研究 |
2006.1 |
2007.12 |
参与 |
获得肇庆市科学技术奖二等奖 |
|
许少玲 |
2013E278 |
延伸性护理对精神分裂症患者服药依从性的影响 |
2013.1 |
2016.6 |
参与 |
按计划进展中 |
|
覃志云 |
2013E1711 |
护理干预对康复期精神分裂症患者不良情绪和预后的影响研究 |
2013.3 |
2016.2 |
参与 |
已完成 |
2、项目获奖及已发表的与本课题研究有关的主要论文、专著情况
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序号 |
论文名称 |
作者 |
发表刊物名称 |
所在年份、卷（期）、页码 |
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1 |
坦度螺酮与艾司西太普兰治疗广泛焦虑症患者的临床效果比较 |
程国强 |
中国药物经济学 |
2018，13（4）；65-67 |
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2 |
认知领悟治疗对精神分裂症患者自知力及治疗依从性的影响 |
程国强（参与） |
国际医药卫生导报 |
2007,13(19)：18--21
|
|
3 |
肇庆市端州、鼎湖两区精神疾病流行病学调查对比研究 |
程国强（参与） |
中国民康医学 |
2005, 17(12):745-746 |
|
4 |
度洛西汀与文拉法辛治疗产后抑郁症对照研究 |
谭常赞（参与） |
临床心身疾病杂志 |
2015, (3):44-45 |
|
5 |
心理干预对康复期精神分裂症患者社会功能的影响 |
谭常赞（参与） |
临床心身疾病杂志 |
2015, 21(4):111-113 |
|
6 |
MECT合并药物与单纯药物治疗精神分裂症疗效比较 |
谭常赞（参与） |
神经疾病与精神卫生 |
2010，10（4）：402-404 |
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7 |
慢性酒精中毒到脑萎缩26例临床分析 |
谭常赞 |
临床心身疾病杂志 |
2008，14（3）：250-251 |
|
8 |
Orem自理模式在慢性精神分裂症患者临床护理中的应用 |
梁艳 |
国际医药卫生导报 |
2008，14（8）：106-109 |
|
9 |
延伸性护理对精神分裂症患者服药依从性的影响 |
邱国亮（参与） |
广州医学 |
2012，43（3）：43-45 |
|
10 |
床边工作制在精神分裂症患者中的实施效果 |
鲁金韵（参与） |
深圳中西医结合杂志 |
2017，27（3）：183-184 |
