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基础医学
广东省自然科学基金自由申请/重点/博士科研启动/重大基础研究培育/粤东西北创新人才联合培养
添加时间: 2017-9-21 23:07:23 来源: 作者: 点击数:1855

广东省自然科学基金     自由申请/重点/博士科研启动/重大基础研究培育/粤东西北创新人才联合培养

报告正文

参照以下提纲撰写,要求内容翔实、清晰,层次分明,标题突出

备注:填写的内容凡是涉及到“申报人姓名”、“参与人姓名”、“申报人所在单位名称”、“参与人所在单位名称”的,分别以“申报人”、“参与人”、“申报单位”、“参与单位”代替。

晚期卵巢癌腹腔热灌注化疗过程中脂质体阿霉素药代动力学临床研究

一、立论依据

1、研究意义(对基础研究,着重结合国际科学发展趋势,论述项目的科学意义;对应用基础研究,着重结合学科前沿、围绕国民经济和社会发展中的重要科技问题,论述其应用前景);

     腹腔热灌注化疗(HIPEC)是将大量的含化疗药物的灌注液在一定时间内持续、恒温充盈到患者腹腔内,以预防术后残留亚临床病灶,是目前临床最常用的恶性肿瘤温热化疗手段。药代动力学研究表明,腹腔内给药,药物主要经门静脉循环入肝,在肝脏代谢后进入人体循环,此种给药方法与传统静脉化疗相比,不仅可以提高腹腔内抗癌药物的浓度,同时也延长了药物与病灶处肿瘤细胞的接触时间。腹腔内灌注的化疗药物的选择及其浓度是影响HIPEC临床疗效及安全性的关键因素。

     卵巢癌是女性生殖器官常见的肿瘤之一其致死率为各类妇科肿瘤之首。卵巢癌患者大多数需要接受术后化疗,其中腹腔热灌注化疗(HIPEC)针对于进行局部治疗以增加肿瘤患者存活率及降低肿瘤转移,在治疗胃癌、卵巢癌、肝胆胰腺癌等腹腔恶性肿瘤方面具有独特的疗效。术中腹腔热灌注化疗指进行减瘤手术后立即进行腹腔热灌注,即在腹腔中灌注大量加热介质,或同时在介质中添加一种或多种抗肿瘤药物,其抗肿瘤机制主要通过肿瘤细胞不耐受的高温对其进行直接杀伤、高温与化疗药物抗肿瘤的协同作用及机械冲洗作用,已有大量实验研究发现术中HIPEC与常温术后腹腔内化疗相比可有效的提高患者生存期。阿霉素是目前临床上常用的蒽环类抗肿瘤药抗癌谱广临床抗肿瘤效力高;但同时对患者具有计量相关身体毒性,如骨髓抑制,心脏毒性等。为进一步延长阿霉素临床应用寿命发挥其高效抗癌作用同时减少其毒副作用,本课题计划采取用脂质体包裹阿霉素,增加其病灶处靶向性,与术中腹腔热灌注结合来探究此种治疗手段是否会显著增加病灶处血药浓度,为临床治疗晚期卵巢癌提供依据,减少化疗药物引起副作用,以延长患者生存期。

2、国内外研究现状;

    腹腔内复发和转移是腹腔恶性肿瘤,尤其是胃肠道癌术后最主要的致死原因,至今仍无行之有效的防治方法,国内外学者对此作了大量研究,胃癌出现腹膜转移后中位生存期为3.1月,结直肠癌为5.2月,胰腺癌为2.1月,且静脉化疗对生存期没有明显提高。1988Fujimotoetal在腹腔化疗(intraperitoneal chemotherapyIPC)的基础上,利用热疗能增加抗癌药疗效的热动力效应,综合性地把热疗和化疗相结合,首次利用腹腔热灌注化疗(intraperitoneal chemohypert hermiaIPCH)技术治疗腹腔恶性肿瘤,为腹腔恶性肿瘤的治疗提供了新途径.目前该技术日益引起重视,近年来国内外学者对IPCH在胃肠恶性肿瘤防治方面作了广泛深入的研究,使IPCH在理论、方法以及临床应用方面进一步得到完善,使该疗法成为预防和治疗恶性肿瘤腹腔复发的重要防治措施。   

    目前卵巢癌是妇科恶性肿瘤中病死率较高的疾病,针对其治疗临床上已逐渐形成了以手术为主的综合治疗模式,即手术辅助化疗、放疗、细胞因子等治疗。就目前来讲,卵巢癌的5年生存率仍徘徊在30%40%之间。而且卵巢癌早期不易发现,出现症状就诊时大多数已属晚期,手术难以达到根治目的,化疗的近期疗效较好,但容易形成耐药,长期生存率低。多数患者在治疗后的2~5年内出现复发、转移。医学研究人员不断努力,寻找治疗卵巢癌的方法,以提高晚期复发、转移卵巢癌患者的生存率,改善生活质量。热疗可有效杀灭肿瘤细胞,特别对大肿块、化疗不敏感肿瘤更具优势,能逆转卵巢癌细胞的多药耐药性,增加化疗药物的渗透性,增强肿瘤组织对化疗药的敏感性。依据以上理论,腹腔热灌注化疗在卵巢癌治疗中越来越受到重视,并在不同层面进行研究。Deraeo(法国)等对患者采取以顺铂配合丝裂霉素(MMC)进行的腹腔热灌注化疗,患者总的2年生存率为55%,其中位局部无进展期为21.8个月。Garofalo(意大利)等小样本60例患者的I期临床试验提示含阿霉素和顺铂的腹腔热灌注化疗可能提高化疗对腹腔肉瘤的疗效,中位局部进展时间达22个月,总的中位生存时间为34个月。蒋荣等提出卵巢癌由于癌性粘连,有消化道梗阻表现,经过腹腔和全身化疗后梗阻消失,提示及时有效的治疗可缓解梗阻,提高患者生存质量。周际昌采取从术后1周开始CTX1000mg iv    +     PD-D100mg IP化疗,一组常温灌注,一组热灌注,结果显示热灌注组CA125下降13年生存率均高于对照组,差异有统计学意义。

3、本项目的创新之处;

l  腹腔热灌注化疗是防治腹腔恶性肿瘤,尤其胃肠癌术后腹腔复发和肝转移的一项重要措施,其综合利用局部化疗、热疗和大容量化疗液对腹腔的机械灌洗作用,具有药代动力学及流体动力学优势,能有效清除游离癌细胞及微小癌灶,防治术后腹腔复发和肝转移,提高生存率、生存质量,是一种安全、操作方便实用、毒副作用小、并发症少、可重复应用的有效治疗方法,是目前腹腔恶性肿瘤较为合理的外科辅助治疗手段,可能将成为治疗腹腔肿瘤不可或缺的方法。本课题进一步为该技术方法应用于治疗卵巢癌提供科学依据。

l  阿霉素是目前临床上常用的蒽环类抗肿瘤药,抗癌谱广,临床抗肿瘤效力高;但同时对患者具有计量相关身体毒性,如骨髓抑制,心脏毒性等。为进一步延长阿霉素临床应用寿命,发挥其高效抗癌作用,同时减少其毒副作用,本课题计划采取用脂质体包裹阿霉素,增加其病灶处靶向性,与术中腹腔热灌注结合来探究此种治疗手段是否会显著增加病灶处血药浓度,为临床治疗晚期卵巢癌提供依据,减少化疗药物引起副作用,以延长患者生存期。经文献查询显示,国内尚未见相同研究报道。

4、主要参考文献及出处(格式:论文--作者.题目.刊名.年份.卷().页码/专著--作者.书名.出版者.年份);

1.                   Ceelen WP and Flessner MF. Intraperitoneal therapy for peritoneal tumors: biophysics and clinical evidence. Nat Rev Clin Oncol 2010; 7:108–115

2.                   Monk BJ Herzog TJ Kaye SB Krasner CN Vermorken JB Muggia FM Pujade-Lauraine ELisyanskaya AS Makhson AN Rolski J et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 2010;  28:3107–3114.

3.                   McQuellon RP Russell GB Shen P et al. Survival and health outcomes after cytoreductive surgery with intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for disseminated peritoneal cancer of appendiceal origin. Ann Surg Oncol. 2008;15(1): 125-133.

4.                   Gesson-Paute AFerron G Thomas Fet al. Pharmacokinetics of oxaliplatin during open versus laparoscopically assisted heated intraoperativeintraperitoneal chemotherapy (HIPEC): an experimental study. Ann Surg Oncol.2008; 15(1):339-344.

5.                   Sugarbaker PH Van der Speeten K Anthony Stuart O and Chang D .Impact of surgical and clinical factors on the pharmacology of intraperitoneal doxorubicin in 145 patients with peritoneal carcinomatosis. Eur J Surg Oncol2011; 37:719–726

6.                   Witkamp AJ de Bree E Van Goethem R and Zoetmulder FA . Rationale and techniques of intra-operative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Cancer Treat Rev 2001; 27:365–374.

7.                   Ceelen WP Peeters M Houtmeyers P et al. Safety and efficacy of hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion with high-dose oxaliplatin in patients with peritoneal carcinomatosis. Ann Surg Oncol. 2008; 15(2): 535-541.

8.                   Le Brun JFCampion LBerton-igaud Det al.Survival benefit of hyperthermic intraperitoneal chemotherapyfor recurrent ovarian cancer: a multi-institutional case control studyJ].Ann Surg Oncol201421 ( 11 ) : 3621- 3627

9.                   Fagotti ACostantini BPetrillo Met al.Cytoreductivesurgery plus HIPEC in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer patients: a case-control study on survival

10.               in patients with two year follow-upJ].Gynecol Oncol2012127( 3) : 502 -505

11.               Spiliotis JHalkia ELianos Eet al.Cytoreductive sur-gery and HIPEC in recurrent epithelial ovarian cancer: a prospective randomized phase III studyJ.Ann Surg Oncol201522( 5) : 1 570-1 575

12.               Cascales-Campos PAGil JGil Eet al.Treatment ofmicroscopic disease with hyperthermic intraoperative in traperitoneal chemotherapy after complete cytoreductionimproves disease-free survival in patients with stage II-IC / IV ovarian cancerJ.Ann Surg Oncol201421( 7) : 2383 -2389

13.               Katsumata NYasuda MIsonishi Set al Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarianfallopian tubeor primary peritoneal cancer ( JGOG 3016 ) : a randomisedcontrolledopen-label trialJ.Lancet Oncol201314( 10) : 1 020-1 026

二、研究方案

1、研究目标、研究内容和拟解决的关键问题。

研究目标

通过晚期卵巢癌术中给药脂质体阿霉素增加病灶处血药浓度,减少药物副作用。临床晚期卵巢癌治疗提供一种靶向治疗策略

研究内容

计划通过对20名晚期卵巢癌患者不同时间点灌流液及血浆中脂质体阿霉素含量进行检测,用spss19.0 软件对数据结果分析,采用Graph Pad绘图来进行比较得出结论通过检测不同治疗方式的晚期卵巢癌患者体内脂质体阿霉素含量分布,以期为临床晚期卵巢癌治疗提供一种靶向治疗策略。

拟解决的关键问题

l  对未进行腹腔热灌注仅通过静脉注射PLD患者体内血浆中PLD含量进行检测进一步证实进行腹腔热灌注患者PLD进入到血浆内含量远低于其在病灶处含量。

l  采用脂质体包裹的具有靶向肿瘤组织脂质体阿霉素进行实验,进一步发挥其高效抗癌作用在维持阿霉素原活性基础上。

2、拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析。(重大基础研究培育项目必须包含本项目研究获得国家重大基础研究项目资助的可行性分析)

研究方法

试剂与仪器

脂质体阿霉素PLDSchering-Plough Europe),其他试剂均应符合最高的分析级别;BR-TRG-I型体腔热灌注治疗系统。

研究方法

研究对象分组

实验组15人进行减瘤手术后立即进行1h腹腔热灌注实验,通过灌注流入口将PLD注入;对照组5减瘤手术后不进行腹腔热灌注实验,静脉注射1h PLD40mg阿霉素溶于100ml 5%葡萄糖溶液)。

加药PLD腹腔热灌注化疗技术方法:

患者剖腹探查行减瘤手术后于盆腔两侧和腹腔左右膈下各置一条灌注管(装置循环回路流程图见技术路线图)放置于盆腔的导管分别从同侧上腹壁另戳口引出腹腔左右灌注管则从同侧下腹壁引出缝合定后关腹。将热探头测温传感器置入相应管路测温筒的测温管内4L生理溶液加入到HIPEC专用袋内,根据患者腹腔容积以2L/min加至腹腔全部充满灌注液。当腹腔壁开始伸缩时,将排液管打开,使得液体以2L/min循环10min以保证治疗温度为42℃。关闭排液管,在进液管处缓慢注入PLD40mg阿霉素溶于100ml 5%葡萄糖溶液)整个过程持续不得少于5min,保证PLD充分接触腹腔,此时再次打开排液管以2L/min治疗60minHIPEC结束后将灌注液完全引出全部放出体外并用等渗溶液清洗腹腔。

样品采集

待测样品采集贯穿于整个腹腔热灌注化疗(HIPEC)始终,进行腹腔热灌注化疗的13名卵巢癌患者分别在灌注前5min(即当PLD通过进液管注入腹腔中且并未打开循环装置时),灌注时,及灌注三个时间点进行取样,未进行腹腔热灌注化疗的四名患者在灌注30min,灌注结束,结束后1h进行取样,所得全血样品经低速低温离心得到血浆。所有样品均需保存在含EDTA试管中,冻存到-20℃直至检测。

统计方法

使用SPSS 19. 0 软件处理所收集的数据并加以分析,采用GraphPad(版本5.00)软件绘制图表,两组之间的比较采用独立样本t检验,采用Bonferroni检验进行多重比较。若计量数据符合正态分布,则用平均值加减方差即x±S.D.表示其中P0.001为差异有统计学意义。

技术路线

360截图20160420144502409

腹腔灌注循环回路流程图

实验方案及可行性分析

试验方案

l  收集20146月至20156月间在本医院妇科门住院确诊为卵巢癌晚期的20名妇女,入选标准为年龄≤75,无严重心脏或呼吸系统疾病,肾功能及肝功能正常,无腹膜转移病灶(不含胸膜积液),以及无腹水和胆道梗阻。 如为复发癌症,与初次手术至少有6个月的的间隔,其中原发或复发性上皮性卵巢癌(n=16),卵巢肉瘤(n=1)。

l  所有患者在临床诊断中晚期肿瘤和进行减瘤手术之间,接受全身传统化疗三个周期;患者均未接受过常规或脂质体阿霉素治疗。所有手术患者均签署书面知情同意书。

l  20名晚期卵巢癌患者不同时间点灌流液及血浆中脂质体阿霉素含量进行检测。

l  spss19.0 软件对数据结果分析,采用Graph Pad绘图来进行比较得出结论通过检测不同治疗方式的晚期卵巢癌患者体内脂质体阿霉素含量分布。

可行性分析

IPCH的药代动力学优势:(1)局部提供大容积高浓度的化疗药物,使腹腔游离癌细胞和术后残存的微小癌灶直接浸泡在高浓度的抗癌药液中,从而增加抗癌药对肿瘤细胞的杀伤能力有利于防止局部复发和转移而不增加对全身的毒副作用。(2)抗癌药对肿瘤细胞的毒性作用不仅取决于其本身,而且与其接触肿瘤细胞的浓度和持续时间即药物浓度时间曲线下的面积(areaundercurveAUC)有关,抗癌药在体循环内的清除率较高,而腹腔内给药,代谢较慢,高药物浓度保持时间较长。(3)经门静脉系转移入肝被认为是癌最主要的转移途径,IPCH时,绝大多数抗癌药经门脉系吸收入肝,也使转移至肝脏的癌细胞受到高浓度抗癌药的攻击(4)大多数抗癌药腹腔化疗具有高选择性区域化疗药代动力学特点,能在腹腔液内、门静脉血和肝中提供恒定持久高浓度的抗癌药,仅少量药进入体循环,全身毒副作用小。

阿霉素是目前临床上常用的蒽环类抗肿瘤药抗癌谱广临床抗肿瘤效力高;但同时对患者具有计量相关身体毒性,如骨髓抑制,心脏毒性等。为进一步延长阿霉素临床应用寿命发挥其高效抗癌作用同时减少其毒副作用,本课题采取用脂质体包裹阿霉素,增加其病灶处靶向性,与术中腹腔热灌注结合来探究此种治疗手段是否会显著增加病灶处血药浓度,为临床治疗晚期卵巢癌提供依据,减少化疗药物引起副作用,以延长患者生存期。

课题计划通过对20名晚期卵巢癌患者不同时间点灌流液及血浆中脂质体阿霉素含量进行检测,用spss19.0 软件对数据结果分析,采用Graph Pad绘图来进行比较得出结论通过检测不同治疗方式的晚期卵巢癌患者体内脂质体阿霉素含量分布,以期为临床晚期卵巢癌治疗提供一种靶向治疗策略。

本课题对未进行腹腔热灌注仅通过静脉注射PLD患者体内血浆中PLD含量进行检测。预期研究显示将具有靶向性脂质体包裹的阿霉素与热疗集合起来即腹腔热化疗给药提高腹腔内抗癌药的浓度,延长药物与肿瘤细胞的接触时间,从而减少对正常组织和细胞的损伤。国内相关研究报道十分少见。


3、年度研究计划及预期进展(重大基础研究培育项目必须包含争取国家重大基础项目的工作进度安排及阶段目标)

     

2017-05-1--2018-04-30

制定方案实施,立项,研究对象选取,人员安排,课题组讨论

观察组5

加药PLD腹腔热灌注化疗

样品采集,检测

2018-05-1--2019-04-30

观察组10

加药PLD腹腔热灌注化疗

样品采集,检测

小组讨论,数据收集

患者PLD水平

2019-05-1--2019-10-30

对照组5

样品采集,检测

患者PLD含量

2019-10-30--2020-04-30

研究总结、小组讨论

数据处理,总结及撰写论文

结题、评审,发表论文

   月至     

   月至     

   月至     


三、研究条件与基础

1、已取得的研究工作成绩及与本项目有关的研究工作积累(对于博士科研启动和自由申请项目,请着重填写申请人近期的主要工作业绩;对于重点和重大基础研究培育项目,请着重填写本课题组与本项目相关的研究工作积累和近五年的主要研究业绩)。

2、已具备的实验条件,尚缺少的实验条件和拟解决的途径(包括利用国家重点实验室和部门开放实验室的计划与落实情况。)

申报单位实验室是以肿瘤生物治疗的基础和应用研究为主的综合实验室,拥有先进的分子生物学实验设备,为本实验项目的实施可提供硬件保障。该项目将成立独立课题组,有项目负责人1名,项目组成员6名,其中博士1名,硕士5名,本科1名,高级职称1名,中级职称4名,初级职称2名,其中项目组主要成员长期妇科临床工作及基础研究工作,有较深的理论基础和临床经验。申报单位为肿瘤专科医院,能为该试验研究提供充分的临床资料及研究对象,对开展该课题的基础和临床应用研究提供良好的条件和基础。申报单位有医学伦理委员会,保证课题实施过程符合医学伦理要求,以上条件能够保障课题研究顺利进行。

设备

脂质体阿霉素PLDSchering-Plough Europe),其他试剂均符合最高的分析级别;BR-TRG-I型体腔热灌注治疗系统。

人员

资金


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