国家自然科学基金
申请书
张 涛 药学硕士
报告正文
（一）立项依据与研究内容
1.项目的立项依据
1.1.研究意义和应用前景
21世纪将是海洋经济的时代，世界各国对争取海洋权益和对海洋资源的开放越发重视。我国要在本世纪实现“两个百年”奋斗目标就必须抓住海洋经济发展的经济浪潮。国家领导人和军委高瞻远瞩，审时度势，为顺应新世纪我国经济发展和国防建设的要求，对人们海军建设提出了“建设一支与履行新世纪新阶段我军历史使命相适应的强大的人民海军”的口号，大力发展我海军综合战斗力将是今后一段时期我军发展的重要任务。为了更好地保卫海疆，人民海军走向深蓝必将是使命要求。
由于军事斗争的特殊性，尤其海上作战面临的许多挑战，例如怎样有效克服舰船官兵晕动病发生，从而最大限度降低非战争减员？海上长期作业环境下，针对高热高湿及强紫外环境下对药品制剂保存及应用提出的新的特殊要求。因此，研制新型的速释长效，使用方便，药性稳定，包装简单、耐压防水且有较强的防紫外线能力的抗晕动病药物将为有效提高海军卫勤保障能力，提高海军作战能力做出巨大贡献。
1.2.国内外研究概况和发展趋势
美军在各军种特殊环境下的医药研究一直走在世界前列。我军有关军队特需药的研发仍处于初级阶段，且研发团队实力及政策支持均相对欠缺，又由于各国军队在科研方面都相对保密的特殊性，因而研发适应海军军事特殊制剂只能靠自主研发，根据我军独有特征及军事任务进行有针对性研发才能更好地适应我军军事斗争的需求。同时，由于军事领域医药研发的相对空白，因此军特药的研发具有较大的发展空间。
1.3.学术特色和立论依据
1.3.1.学术特色
针对我军新时期历史使命研发具有自主产权的军队特殊药品将有力保证我军战斗力的提高，为打赢新时期信息化局部战争提供坚强的后勤保障。军队特殊药品研发是具有中国特色的军事特殊化的医药科研工作。
1.3.2.立论依据
20世纪以来，人类对于药品的研发有个长足进步，尤其近几十年来计算机的普及与应用以及高技术精密仪器在药物制剂方面的应用，极大提高了药物新剂型的研发效率，新药及制剂研发技术都相当成熟并形成了较完备的体系。以现有普通民用药品为基础，对其进行军事化特殊环境下的特殊优化改造是有效获取军特药的最佳途径。
2.项目的研究内容、研究目标、及拟解决的关键问题
2.1.研究目标
本课题针对建立产业化抗晕动病药物筛选平台的难点和瓶颈，根据目前国际上和国内最前沿的民用抗晕动病药作为主要基础并进行军事化特殊环境下的药物筛选。建立并模拟特殊环境模型，对普通民用抗晕动病药物进行剂型优化改进及特殊包装的筛选和研发。筛选出速释型抗晕动药模型，并通过该模型进行抗晕动药物的筛选验证；在速释型抗晕动药模型基础上优化筛选缓释模型，并通过该模型进行抗晕动药物的进一步筛选验证；在速释缓释型抗晕动药模型基础上进行药品稳定性筛选，并通过该模型进行抗晕动药物的速效长效且效期长久的筛选验证；对普通药品包装在抗压性、强度韧性、防水性、防紫外性同时具有一定的保温隔热作用的新型药品包装材料研发和筛选，最终达到完成规模产业化生产。
2.2.拟解决的关键问题
本项目的立意与基本思路主要是针对研发出具有速释缓控释且效期达5年甚至以上的特殊制剂，该药品将具有一定抗压性，包装材料强度和韧性大且便于取用，同时包装材料还要有一定的隔热作用、防水性强、防紫外性等多方面特殊性能。主要包括以下几点：
2.2.1.由于军队特殊环境要求治疗药物使用后能迅速起效并长时间维持有效血药浓度。同时根据军队特色要求药物具有较长的有效期达，一般达5年甚至以上。这就使得军队特需制剂产品质量标准比普通民用药品要求高许多。
2.2.2.军事化条件下，甚至会出现空投药材情形出现，这就要求军特药具有较强的抗压性能，且应方便使用，对剂型要求很高。如口服制剂应便于吞服不需水送服。若液体制剂将不方便运输投送且增加药品配送人员的负重。若选用喷雾制剂有多重优势，易实现速释目标却难以缓控释，且有效期难以长久。经皮给药的外用贴剂是较理想剂型，但需解决易脱落的缺点。
2.2.3.军事作战环境下，卫勤人员或者单兵自救要求药物使用易开启，如只有单层外包装，或外包装可单手开启，或紧急情况可牙齿撕咬。海军部队如潜艇部队作战可能面临高温高湿环境，这要求药品包装具有较好防水性以防霉变，以及近机舱高温环境药品及其包装具有较强的耐高温性能，若可能包装材料具有一定隔热性更好，以便使药物能维持在较理想温度范围内。水面舰艇部队远洋作战可能面临较强紫外线照射，这就要求药品包装材料有一定的防紫外性能，以防药品被紫外照射加速质变。
2.3.研究内容
本课题将根据目前国际上和国内前沿的普通民用抗晕动病药作为主要基础进行军事特殊环境下的药物筛选。在解放军第二军医大学药学院强大健全的新药研发的科研基础上建立并模拟军队特殊环境模型，从而对普通民用抗晕动病药物进行军事特殊性筛选和研发。筛选速释型抗晕动药模型；在速释型抗晕动药模型基础上筛选缓释模型。在速释缓释型抗晕动药模型基础上进行药品稳定性筛选。对普通药品包装在抗压性、强度韧性、防水性、防紫外性同时具有一定的保温隔热作用的新型药品包装材料研发和筛选，最终达到完成规模产业化生产，以达到我军军事化斗争准备的需要。
3.拟采取的研究方法和技术路线
3.1.研究方法
通过临床前体外细胞实验筛选候选药物进行体外代谢研究。通过动物实验对小鼠，家兔及家狗模型动物给药，对特殊环境下受试动物进行药物体内代谢研究。通过临床前药物的体外和动物体内试验对药品进行初步评价，为进一步临床试验作准备。通过材料化工的反复试验对特殊包装材料进行研究和筛选，研发出具有强度大、耐高温、防水、防紫外的高科技包装材料。
3.2.技术路线
A. 10000级局部100级体外细胞培养实验室。对候选药物的释放度，速释缓释特性进行体外试验研究。
B. 制造特殊环境下动物模型。使动物处于颠簸、旋转、湿热且嘈杂的特殊笼子里，模拟海军舰艇作战特殊环境。先把动物分为小鼠组，家兔组，家狗组三组。对晕动反应较明显的动物进行筛选，筛选好动物后对每种动物分别再进行分组，分为甲、乙、丙三组。
C. 对不同动物的不同组别给于不同剂量的候选药物，以观察不同动物模型对不同剂量药物的治疗反应。
D. 组建化工材料研发团队。旨在研发出具有强度大、耐高温、防水、防紫外的适用于海军军事化特殊环境用高科技药品包装材料。
4.年度研究计划及预期研究结果
4.1.年度研究计划
计划用三年时间完成本项目的研究，具体安排如下：
2014.01-2014.12
A.选择已上市的较理想的普通民用抗晕动病药物进行军特药剂型改造，以速释和缓控释复合制剂的主要方向。药物各种理化性质研究，如药物崩解度、溶出度，释放速度，抗压性，理化稳定性及加速试验等研究。
B.完成体外细胞药物筛选，筛选出具有一定药效的速释缓释抗晕动病药物。并对不同药物剂型进行初步遴选。理论上目前倾向经皮给药的控释贴剂较为理想。
C.完成不同剂量候选药物对不同动物体内药效的初步研究。
2015.01-2015.12
A.对不同剂量候选药物在不同动物体内药效的进一步优选。
B.对改造后的军特药进行临床试验，并作统计学分析，分析改造前后不同剂型对于晕动病治疗作用是否有统计学意义？有统计学意义再进行扩大的临床试验。
C.进行特种需求的包装材料进行筛选和研制。
2016.01-2016.12
A.完成扩大的临床试验,并加强不良反应监管。
B.完成特种需求的包装材料进行筛选和研制，并进行成品包装及抗压性、防水、防紫外、耐高温加速试验等各项测试，对外包装材料进行综合评价。
C.完成药品规模生产及成品上市包装工作。
上述研究进程将根据实际情况进行调整。
4.2.预期研究结果
通过本项目的上述研究，预期达到下列成果：
使用本产品外用贴膏可以迅速并有效缓解由于舰船摇晃导致官兵炫晕症状，使用方便，且药效持久。药品外包装具有较强的防水性、防紫外性、耐高温性及一定隔热作用，有效保证药品持久稳定性。贴膏使用具有良好柔韧性、舒适性、透气性，粘附性适中既不易脱落又不会难以撕除。外包装不易破损，特殊开口保证在紧急情况下可迅速开启并使用药品。希望通过使用本品能够有效降低非战斗性减员，从而有效提高我海军人员的战斗力。
（二）研究基础与工作条件
1.工作基础
项目主持人***，药剂学博士，2003-2005年在美国Michigan大学博士后学习，现任第****大学药学药学院药剂学教研室主任，教授，研究方向为生物大分子药物的控缓释和靶向给药系统研究。在蛋白质药物控缓释研究领域承担过国家“863”、军队攻关和上海市科委等多项研究课题，在基因、多肽和蛋白质等生物大分子药物缓释和靶向给药系统及稳定性研究方面积累了较多的研究工作经验，已在国内外重要学术刊物发表研究论文70余篇，其中SCI收载论文10篇，总影响分值35.5分。出版专著4部。获国家发明专利授权5项，培养研究生13名。先后完成多个国家新药研究课题和军队特需药物研究课题，获得新药证书1个，军队特需药物生产批文1个，新药临床批文3个。2007年获明治乳业生命科学奖。2005年和2007年先后两次入选校“5511”学科人才库。
2.实验室仪器、设备条件
项目主持人**博士所在的第***大学药学院始是全军唯一能培养各种层次药学人才的教学科研基地。学院拥有600兆和300兆核磁共振仪各1台、超高效液相色谱与高分辨串联质谱联用仪1台，刀片服务器及网络系统1套，药物分子设计软件及数据库2套，激光共聚焦显微镜1台、流式细胞仪1台、液相色谱仪30多台，液相-质谱联用仪6台等多种大型仪器，设备总值近1亿元。
学科建设方面，药学一级学科是国家重点学科拥有药理学、药物化学、药剂学、药物分析学、生药学、微生物与生化药学、药事管理学7个学科。学院设有10个教研室，包括药学一级学科下的全部六个二级学科。另外有1个海洋药物研究中心、1个分析测试中心、1个实验教学中心、1个新药研究中心，各中心相互友好合作为实现科研成果转化打下坚实基础。近年来，药学院逐步形成了自己的特色与重点研究方向——抗心脑血管疾病药物研究、抗肿瘤药物研究、抗病毒研究与军用特需药物研究。
